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Title: Papel do sistema peptidérgico da nociceptina/orfanina FQ no comportamento depressivo em camundongos
Authors: Holanda, Victor Anastácio Duarte
Keywords: Nociceptina/orfanina FQ;Receptor NOP;Agonista NOP;Antagonista NOP;Antidepressivo;Estresse;Teste da natação forçada;Desamparo aprendido;Camundongo
Issue Date: 23-Nov-2018
Citation: HOLANDA, Victor Anastácio Duarte. Papel do sistema peptidérgico da nociceptina/orfanina FQ no comportamento depressivo em camundongos. 2018. 157f. Tese (Doutorado em Psicobiologia) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018.
Portuguese Abstract: Introdução: A nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) é o ligante endógeno de um receptor acoplado a proteína Gi, denominado receptor NOP. Tanto a N/OFQ quanto o receptor NOP são amplamente expressos em áreas envolvidas no processamento das emoções. Evidências clínicas e pré-clínicas sugerem efeito antidepressivo decorrente do bloqueio do receptor NOP. Este estudo tem como objetivo investigar o papel do sistema peptidérgico da N/OFQ-receptor NOP na modulação do comportamento depressivo em camundongos. Metodos: Camundongos machos Swiss e CD-1 e camundongos knockout para o receptor NOP (NOP(-/-)) foram empregados neste estudo. Para avaliar o comportamento do tipo depressivo dos animais foram utilizados o teste da natação forçada (TNF) e o modelo do desamparo aprendido (DA). Na primeira etapa deste estudo, os efeitos de agonistas, antagonistas e fenótipo de camundongos NOP(-/-) foram investigados no desenvolvimento do comportamento desamparado. Em seguida, foi avaliado o efeito da co-administração de agonistas NOP e fármacos antidepressivos clássicos no TNF e DA. Resultados: Os agonistas NOP, Ro 65- 6570 (0,01-1 mg/kg, ip) e MCOPPB (0,1-10 mg/kg, ip), pré-sessões de indução, aumentaram a porcentagem de camundongos que desenvolvem o comportamento de desamparo. Em contraste, o bloqueio do receptor NOP com o antagonista SB-612111 (1-10 mg/kg, ip) reduziu a porcentagem de camundongos exibindo comportamento desamparado e resultados semelhantes foram observados em camundongos NOP(-/-). Porém, sob a mesma condição experimental, a nortriptilina (20 mg/Kg, ip) não alterou a aquisição de comportamento desamparado. Na segunda parte desse estudo, a administração de fluoxetina, nortriptilina, R-ketamina e SB-612111 induziu efeito semelhante ao antidepressivo no TNF. A administração aguda dos agonistas NOP, N/OFQ e Ro 65-6570, não induziu nenhuma alteração comportamental. No entanto, a coadministração de N/OFQ e Ro 65-6570 bloqueou a expressão do comportamento do tipo antidepressivo de SB-612111, fluoxetina e nortriptilina, mas não R-ketamina, no TNF. Da mesma forma, a injeção sistêmica de SB612111, nortriptilina e R-ketamina reverteu o comportamento desamparado dos camundongos expostos ao DA. A co-administração de Ro 65-6570 bloqueou o efeito antidepressivo do SB-612111 e nortriptilina, mas não R-ketamina. Conclusão: A ativação da sinalização do receptor NOP facilita, enquanto o seu bloqueio impede a aquisição do comportamento desamparado. Ainda, a ativação do receptor NOP interfere no efeito antidepressivo de fármacos monoaminérgicos, como a nortriptilina e fluoxetina, mas não R-ketamina. Em última análise, esses achados indicam um perfil pró-depressivo induzido pela ativação da sinalização do receptor NOP durante um evento estressante, bem como contribuem para investigar o papel exercido pelo sistema N/OFQ-receptor NOP na regulação dos estados de humor.
Abstract: Introduction: Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) is the endogenous ligand of a receptor coupled to Gi protein named NOP receptor. Both N/OFQ and NOP receptor are widely expressed in brain areas involved in emotional processing. Clinical and preclinical evidence suggests antidepressant effects due to the blockade of the NOP receptor. This study aimed to investigate the role of the N/OFQ-NOP receptor system in the modulation of depressive-like behaviors in mice. Methods: Male Swiss and CD-1 mice and mice knockout for the NOP receptor (NOP (-/-)) were used in this study. The forced swimming test (FST) and the learned helplessness model (LH) were used to evaluate the depressive-like behavior of mice. Firstly, the effects of NOP agonists, antagonists and NOP(-/-) phenotype were investigated in the acquisition of the helpless behavior. The effects of co-administration of NOP agonists and classical antidepressant drugs on FST and LH were also investigated. Results: The NOP agonists, Ro 65-6570 (0.01-1 mg/kg, ip) and MCOPPB (0.1-10 mg/kg, ip), pre-induction sessions, increased percentage of mice developing the helpless phenotype. In contrast, blockade of NOP receptor with the antagonist SB-612111 (1-10 mg/kg, ip) reduced the percentage of mice exhibiting helpless behavior, and similar results were observed in NOP(-/-) mice. Interesting enough, under the same experimental condition, administration of nortriptyline (20 mg/kg, ip) did not alter the acquisition of helpless behavior. In the second part of this study, fluoxetine, nortriptyline, R-ketamine and SB-612111 induced similar antidepressant-like effects in the FST. Acute administration of NOP agonists, N/OFQ and Ro 65- 6570, did not induce any behavioral change. However, co-administration of N/OFQ and Ro 65-6570 blocked the antidepressant effects of SB-612111, fluoxetine and nortriptyline, but not R-ketamine, in FST. Likewise, the systemic injection of SB-612111, nortriptyline, but not R-ketamine, reversed the helpless behavior of mice. Co-administration of Ro 65-6570 blocked the antidepressant effects of SB-612111 and nortriptyline, but not R-ketamine. Conclusion: The activation of NOP receptor signaling facilitates, while its blockade, prevents the acquisition of helpless behavior. Furthermore, NOP receptor activation interferes with the antidepressant effects of monoaminergic drugs, including nortriptyline and fluoxetine, but not R-ketamine. Ultimately, these findings indicate a prodepressive profile due to the activation of the NOP receptor signaling during a stressful event, as well as contribute to the investigation about the role played by the N/OFQ-NOP receptor in the regulation of mood states.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26641
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