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Title: Depressão experimental induzida pela administração única e repetida dexametasona em camundongos: ferramenta para estudo do potencial antidepressivo de antagonistas NOP
Authors: Souza, Ingrid Brasilino Montenegro Bento de
Keywords: Dexametasona;Receptor glicocorticoide;Depressão maior;Modelo animal;Nociceptina/orfanina FQ
Issue Date: 14-Dec-2018
Citation: SOUZA, Ingrid Brasilino Montenegro Bento de. Depressão experimental induzida pela administração única e repetida dexametasona em camundongos: ferramenta para estudo do potencial antidepressivo de antagonistas NOP. 2018. 125f. Tese (Doutorado em Psicobiologia) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018.
Portuguese Abstract: A depressão maior pode ser desencadeada por eventos estressantes que desregulam a resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), promovendo em algumas circunstâncias elevação sustentada dos níveis de glicocorticoides circulantes. A hipersecreção de glicocorticoides pode alterar a funcionalidade receptores de glicocorticoides (rG) no sistema nervoso central, principalmente quanto ao eixo HHA e o hipocampo, gerando anormalidades comportamentais que são observadas em pacientes depressivos. Evidências clínicas e pré-clínicas sugerem efeito antidepressivo decorrente do bloqueio do receptor NOP. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos comportamentais da administração única e repetida de dexametasona em camundongos e do antagonista do receptor NOP, SB-612111, neste modelo experimental. Para isso, foram utilizados camundongos Swiss machos e fêmeas. O comportamento do tipo depressivo foi avaliado através do teste de suspensão pela cauda (TSC), do splash test e do teste de interação social, além disso, a atividade locomotora espontânea dos camundongos foi mensurada no campo aberto. A dexametasona (64 µg/kg, sc) de forma única elevou o tempo de imobilidade no TSC, a latência para a autolimpeza no splash test e reduziu a frequência de interações com um animal desconhecido. O tratamento com os antidepressivos nortriptilina e venlafaxina (mbos 30 mg/kg, ip) reverteu a maior parte destes comportamentos, a exceção da interação social. Ainda, a dexametasona administrada agudamente não afetou a lomocoção espontânea dos animais, porém a administração única de nortriptilina e venlafaxina reduziu significativamente a distância total percorrida, principalmente em machos. Adicionalmente, o tratamento com o antagonista NOP reverteu o comportamento do tipo depressivo causado pela administração aguda de dexametasona no TSC e reduziu a latência para autolimpeza no splash test, sem alterar a locomoção dos camundongos. Para o protocolo repetido, a dexametasona (16 µg/kg, sc) foi administrada durante 14 dias e o comportamento mensuradouma vez na semana. Nos sete primeiros dias de administração de dexametasona, foi observada a elevação da imobilidade no TSC e o aumento de latência no splash test, sem alterar a locomoção no campo aberto. O tratamento com imipramina (nos últimos 7 dias, 20 mg/kg, ip) reverteu o aumento da imobilidade no TSC e o aumento da latência para autolimpeza no splash test indyuzido pela dexametasona. Em conclusão, os dados sugerem que a dexametasona em administração aguda e repetida induz efeito do tipo depressivo que é revertido pelos antidepressivos convencionais e pelo bloqueio do receptor NOP (agudamente). Esses achados contribuem para adicionar novas evidências sobre um modelo neuroendócrino de depressão capaz de ser realizado em camundongos de ambos os sexos. Em última análise, nossos dados reforçam o crescente corpo de informações sobre o potencial terapêutico dos antagonistas do NOP no tratamento da depressão.
Abstract: Major depression can be triggered by stressful events which deregulate the hypothalamicpituitary-adrenal axis (HPA) response, thus promoting in some circumstances sustained elevation of circulating glucocorticoid levels. Hypersecretion of glucocorticoids may alter the functionality of glucocorticoid (rG) receptors at the central nervous system, mainly at the HPA axis and hippocampus, causing behavioral abnormalities in depressive patients. Clinical and preclinical findings suggest antidepressant effects due to the blockade of the NOP receptor signaling. This study aimed to investigate the behavioral actions of acute and chronic administration of dexamethasone in mice and the effects of the NOP receptor antagonist, SB-612111, in this experimental model. Male and female Swiss mice were used to develop this study. The depressive-like behavior of mice was evaluated in the tail suspension test (TST), splash test and social interaction test. In addition, mouse spontaneous locomotor activity was assessed in the open field test. Dexamethasone (64 μg/kg, sc) induced depressive-like behavior in mice of both sexes, by increasing the immobility time in the TST, self-cleaning latency in the splash test, and reducing the frequency of interactions with an unknown animal in the social interaction test. Treatment with the antidepressants nortriptyline and venlafaxine (both 30 mg/kg, ip) reversed most of these behaviors, except for reduced social interaction. Dexamethasone acutely administered did not affect mouse spontaneous locomotion. However, nortriptyline and venlafaxine significantly reduced the total distance moved mainly in male mice. The treatment with the NOP antagonist reversed the depressive-like behavior of acute dexamethasone in the TST and reduced the latency for self-cleaning in the splash test, without affecting spontaneous locomotion in male mice. Additionally, dexamethasone (16 μg/kg, sc) was administered for 14 days and mouse behaviors were measured once a week. In the first seven days, the repeated administration of dexamethasone increased immobility time in the TST, and the latency to self-cleaning in the splash test, without altering the spontaneous locomotion. After 14 days of dexamethasone administration, the repeated administration of imipramine (during the last 7 days, 20 mg/kg, ip) reversed the increase in the immobility time in the TST and the elevation in the latency to self-cleaning in the splash test. In conclusion, acute and repeated administration of dexamethasone induces depressive-like effects which were reversed by classical antidepressants and NOP antagonist (acutely). These findings contribute to adding new evidence for a neuroendocrine model of depression able to be performed in mice of both sexes. Ultimately, our data reinforce the growing body of information about the therapeutic potential of NOP antagonists in the treatment of depression.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26795
Appears in Collections:PPGPSICO - Doutorado em Psicobiologia

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