UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA EFEITOS DA VENTILAÇÃO NÃO INVASIVA VERSUS TREINAMENTO MUSCULAR RESPIRATÓRIO ASSOCIADO À REABILITAÇÃO CARDIOVASCULAR NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA CLÊNIA OLIVEIRA ARAÚJO NATAL - RN 2019 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA EFEITOS DA VENTILAÇÃO NÃO INVASIVA VERSUS TREINAMENTO MUSCULAR RESPIRATÓRIO ASSOCIADO À REABILITAÇÃO CARDIOVASCULAR NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA Tese apresentada a banca do Programa de Pós- Graduação de Fisioterapia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte- UFRN, como Pré-requisito à obtenção do Grau de Doutor Área de concentração: Avaliação e Intervenção em Fisioterapia Linha de pesquisa: Avaliação e Intervenção nos Sistemas Cardiovascular e Respiratório Orientadora: Profa. Dra. Selma Sousa Bruno NATAL - RN 2019 ii Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS Araújo, Clênia Oliveira. Efeitos da ventilação não invasiva versus treinamento muscular respiratório associado à reabilitação cardiovascular na insuficiência cardíaca crônica / Clênia Oliveira Araújo. - 2019. 174f.: il. Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Fisioterapia. Natal, RN, 2019. Orientadora: Profa. Dra. Selma Sousa Bruno. 1. Insuficiência cardíaca - Tese. 2. Insuficiência cardíaca crônica -Tese. 3. Reabilitação cardiovascular - Tese. 4. Terapias complementares - Tese. I. Bruno, Selma Sousa. II. Título. RN/UF/BS-CCS CDU 616.12-008.46 Elaborado por ANA CRISTINA DA SILVA LOPES - CRB-15/263 iii UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA Profa. Ana Raquel Rodrigues Lindquist iv UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA EFEITOS DA VENTILAÇÃO NÃO INVASIVA VERSUS TREINAMENTO MUSCULAR RESPIRATÓRIO ASSOCIADO À REABILITAÇÃO CARDIOVASCULAR NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA BANCA EXAMINADORA: Profa. Dra. Selma Sousa Bruno (Presidente) – UFRN Profa. Dra. Joceline Cássia Ferezini de Sá (Interno) - UFRN Profa. Dra. Renata Carlos Felipe Nogueira (Interno)- UFRN Profa. Dra. Shirley Lima Campos (Externa)- UFPE Profa. Dra. Nicole Soares Oliver Cruz (Externa)- IESP v AGRADECIMENTOS Agradeço acima de tudo a Deus, sem ele nada seria possível. Muito obrigada; por manter a minha fé sempre presente, até quando apenas ela restava. Pela força, resiliência e pelos anjos que colocou em meu caminho. À minha preciosa e estimada mãe; Izabel, minha Belinha, sem você eu nada seria. Com você aprendi que a fé e o amor supera qualquer obstáculo. Fonte de inspiração, e de amor inesgotável que dedica sua vida à felicidade dos seus filhos, sendo muitas vezes; pai, mãe, minha melhor amiga, a melhor companheira do mundo, suas boas energias transcendem a alma. Ao meu pai, Souza, (in memoriam) por ensinar preciosos valores determinantes para formação do meu caráter, sendo fonte de inspiração e sabedoria. Ao meu companheiro, Alexandre, que compartilho grande parte da minha vida; desde minha graduação, especialização, mestrado, trilhando diversos caminhos, entre; João Pessoa, São Paulo, Campina Grande e agora no Doutorado; Natal também. Obrigada por seu amor, dedicação e compreensão em todos os momentos, principalmente na minha ausência, nas noites mal dormidas quando o sono faltava. Minha gratidão. Agradeço infinitamente a Deus o privilégio de ser mãe e ser agraciada com um amor que não sou capaz de medir e que impulsiona e estimula o meu viver. Um laço tão forte, tão puro e tão sublime que talvez se aproxime do amor de Deus. Não consigo imaginar como seria a minha vida se não os tivesse. Obrigada Luana e Victor. E ao meu filho de patas também (Lilo). Aos meus queridos irmãos (Josenildo, Alex e Túlio) e minhas sobrinhas (o) (Clarinha, Tamie, Samara, Luc, Igor, Cauã e Yan) que mesmo distantes sempre estiveram espiritualmente presentes. Na certeza do grande amor que nos unem, das nossas vidas, dos nossos obstáculos que nos ensinaram a sermos fortes. Ao meu grande amigo e irmão Túlio. Minha referência de ser humano; aquele que me conduziu ao altar e que sempre esteve presente nos momentos mais importantes da minha vida. Aos meus avós (in memoriam) e todos meus tios, tias e primas (o) por ensinarem e partilharem os mais nobres sentimentos. vi Ao meu sogro (in memoriam), minha sogra; cunhadas (o) por serem tão especiais e presentes na minha família. À minha cunhada Luciana Mendes, amiga e irmã de coração. Obrigada por todos seus ensinamentos, carinho e compreensão. À minha orientadora, Profa. Dra. Selma Bruno, profissional exemplar e fonte de grande inspiração. Obrigada por seus ensinamentos e por acreditar em mim, além da oportunidade de desenvolver esse gratificante trabalho, tornando um sonho em realidade. Minha gratidão. Aos professores da banca de defesa. Obrigada pela disponibilidade. Aos Profs. Dr. Guilherme Fregonezi e Dra. Vanessa Resqueti, excelentes profissionais aos quais tenho grande respeito e admiração. Obrigada pela relevante ajuda e valiosos ensinamentos. Minha gratidão. Aos professores do programa de Pós-Graduação em Fisioterapia por contribuírem na construção do conhecimento científico. Assim como a todos os funcionários tão solícitos em ajudar. Aos queridos professores (Prof. Jamilson, Prof. Álvaro, Profa. Patrícia, Prof. Ivan Daniel, Profa. Jaqueline e Profa. Gardênia) que sempre me acolheram com carinho, tornando minha estadia em Natal mais feliz. Muito obrigada. Aos colegas da turma de doutorado (ano 2015) sempre gentis, principalmente Taciano Rocha e Renata Tomaz que dividimos momentos de aprendizado, viagens e boas risadas. A todos os integrantes do Core: Renata Carlos, Renata Corte, Amanda, Davi, Tatiana, Nicole, Carol e Giuliana por toda ajuda prestada nessa jornada. A Profa. Dra. Joceline por todo seu carinho e acolhimento. Ao Prof. Gerson; muito obrigada. A todas minhas amigas, principalmente Vanuska e Paty que acompanharam de perto todos os momentos mais difíceis dessa trajetória. Minha gratidão. Agradeço infinitamente ao Dr. Paulo de Freitas diretor do Hospital Universitário Alcides Carneiro, ao chefe da Cardiologia (Dr. Valdir), da Fisioterapia (Prof. João) e todos os funcionários tão gentis, do setor de Fisioterapia do Centro de Assistência Especializada de Saúde e Ensino – CAESE; Setor ambulatorial de Fisioterapia Cardiorrespiratória. Muito obrigada. vii A todos Cardiologistas envolvidos no encaminhamento dos pacientes, em particular ao Dr. Prof. Isaac Newton Guimarães Andrade, ao setor de Fisioterapia. Obrigada pela confiança. Minha gratidão. Ao Departamento de Fisioterapia da Universidade Estadual da Paraíba, em nome da Profa. Giselda tão solícita em ajudar, obrigada por tornar possível o empréstimo de alguns equipamentos utilizados na avaliação desta pesquisa. A todos os participantes que concordaram em participar deste estudo. Meu sincero respeito e gratidão. Sem vocês nada seria possível. viii PREFÁCIO A presente tese intitulada “Efeitos da Ventilação Não Invasiva Versus Treinamento Muscular Respiratório Associado à Reabilitação Cardiovascular na Insuficiência Cardíaca Crônica” foi elaborada de acordo com os preceitos do Programa de Pós – Graduação em Fisioterapia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte e sob a orientação da Profa. Dra. Selma Sousa Bruno, alinhados às normas da Pró- Reitoria de Pós- Graduação desta Universidade. Inicialmente, consta uma introdução, que aborda conceitos gerais a respeito da Insuficiência Cardíaca (IC); prevalência, epidemiologia, classificação e prognóstico da IC. Ainda na introdução, foram elucidados aspectos relacionados à intolerância ao exercício na IC, mecanismos sugeridos para insuficiência ventilatória na IC, relação da redução da pressão expiratória máxima e ineficiência ventilatória na insuficiência cardíaca e em indivíduos saudáveis, mecanismos fisiopatológicos envolvidos na disfunção muscular respiratória, importância da reabilitação cardiovascular (RC) e das terapias coadjuvantes associadas à RC para otimizar à tolerância ao exercício, assim como a mensuração da capacidade de exercício, função pulmonar, força dos músculos respiratórios e qualidade de vida. A temática foi desenvolvida baseada em evidências científicas de diferentes estratégias de terapias complementares e protocolos para o treinamento muscular respiratório; que nortearam o estabelecimento das principais hipóteses e questões de estudo. Seguem-se então os demais elementos de tese, que correspondem aos objetivos e detalhamento dos aspectos metodológicos dos diferentes estudos, os quais foram descritos em capítulos subsequentes. A fim de responder aos objetivos previamente delineados nosso estudo resultou na produção de três artigos científicos, foram eles: 1) “Additional effects of inspiratory and expiratory muscle training versus non-invasive ventilation as an add-on to conventional cardiac rehabilitation on Chronic failure. Pilot Study”, 2) “Is there any additional benefit in using inspiratory concomitant expiratory muscle training in chronic heart failure associated with aerobic exercise in heart failure with reduced ejection fraction?”, 3) “Impact of Inspiratory Muscle Training in Oxygen Uptake Kinetics in Patients with Chronic Heart Failure Versus Healthy Individuals: A Systematic Review”; que se encontram expostos no tópico de “Resultados e Discussão”. ix Em seguida, constam as considerações finais, apontando as principais implicações dos achados deste estudo. Por fim, encontram-se as referências bibliográficas utilizadas, além dos anexos e apêndices envolvidos nessa tese. x RESUMO Introdução: A dispneia é um dos sintomas mais comuns aos esforços na insuficiência cardíaca crônica com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (ICFEr) e avança implacavelmente com a progressão da doença, levando à redução da capacidade funcional. Portanto, investigações sobre o uso da ventilação não invasiva (VNI) ou do treinamento muscular respiratório (TMR) tornam-se essenciais uma vez que podem orientar melhor a tomada de decisões clínicas para otimizar a tolerância ao exercício durante à Reabilitação Cardiovascular (RC). O uso da VNI tem mostrado ser eficaz na redução do trabalho cardiorrespiratório na IC, enquanto protocolos envolvendo a combinação do treinamento muscular inspiratório (TMI) e treinamento muscular expiratório (TME) podem ser inovadores e ter um efeito aditivo no desempenho ao exercício após o TMR. Porém, a evidência da eficácia desse protocolo não é bem estabelecida até o momento. Embora a ineficiência ventilatória na IC possa ser agravada como resultado da fraqueza muscular expiratória, o TME não é claro na literatura, existindo apenas uma série de relatos de casos mostrando melhora nos parâmetros ventilatórios e esses efeitos benéficos ainda não foram confirmados por estudos randomizados. Assim, hipotetizamos que a modalidade combinando TME mais TMI associado à RC pode apresentar efeitos superiores ao uso da VNI mais RC. Objetivos: O 1º estudo teve como objetivo analisar os efeitos do TME mais TMI associados à RC versus VNI mais RC na tolerância ao exercício, no desempenho da musculatura respiratória e qualidade de vida na ICFEr. O 2º estudo, o objetivo foi avaliar o benefício adicional do TME mais TMI quando comparado ao TMI isolado na ICFEr. O 3º estudo foi uma Revisão sistemática que teve o objetivo avaliar os efeitos do TMI na cinética do consumo de oxigênio (VO2) em indivíduos com IC comparado à indivíduos saudáveis. Métodos: A pesquisa foi dividida em três etapas. Inicialmente foi realizado um ensaio clínico randomizado, 21 pacientes com ICC foram alocados em 3 grupos: Grupo 1 RC- controle (n=7), Grupo 2 – RC mais VNI (n=7), Grupo 3 – RC mais TME + TMI (n=7), portanto 17 pacientes cumpriram 12 semanas do programa estruturado de RC supervisionado três vezes por semana. O Grupo 2 – RC + VNI com modo Continuous positive airway pressure (CPAP ajustado até 8 cmH2O por TM 20 minutos), usando o VPAP Auto 25 ResMed System (ResMed® USA). A RC mais TMR, por 30 minutos de duração, sendo 15 minutos com carga inspiratória até 40% da pressão inspiratória máxima (PImáx) e 15 minutos com carga expiratória entre 5 e 15% da PEmáx, sendo o TME realizado conforme o protocolo desempenhado no estudo de Cahalin et al. O segundo estudo: foi um ensaio controlado e randomizado. Quatorze pacientes com ICFEr foram randomizados e alocados em três grupos: Grupo 1: Cuidados usuais (controle), Grupo 2: TMI (carga 40% da PImáx), Grupo 3; TMI mais TME (carga 5-15% da PEmáx), com exercícios por 12 semanas. E o terceiro estudo: revisão sistemática a busca incluiu as bases MEDLINE, PEDRo, Embase, Cinahl e Cochrane Central para avaliar os efeitos do TMI na cinética do VO2. Resultados: Portanto, no 1º estudo: quando comparado a VNI versus TME + TMI, essas terapias complementares associadas à RC foram semelhantes quanto à distância caminhada de seis minutos (DC6M) e o VO2 pico, porém houve diferença significativa no Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) comparadas ao controle (de 24,6 vs. 19,2 na RC mais VNI, p=0,0001; e 26,6 vs. 19,2 na RC + TME plus TMI, p<0,0001). A RC mais VNI levou a incremento adicional, na capacidade vital forçada (CVF). A RC mais TME + TMI mostrou benefício adicional nas pressões máximas inspiratórias e expiratórias (p<0,0001) quando comparada tanto ao uso da VNI mais RC, quanto ao grupo controle. Tanto a RC mais VNI ou RC associada ao TME mais TMI podem fornecer benefícios adicionais na qualidade de vida. Na segunda etapa; O treinamento combinando TMI mais TME demonstrou melhora adicional na PEmáx; (75 ± 13 vs.115 ± 16; p = 0,002); quando comparado ao TMI isolado. Houve incremento na DC6M, (339 ± 39 vs. xi 434 ± 31; p = 0,037) e ventilação voluntária máxima (MVV; 69,6 ± 2,7 vs.77,4 ± 4,0; p = 0,021), comparado ao grupo controle (cuidados usuais). Na terceira etapa a revisão sistemática que incluiu três ensaios randomizados avaliando os efeitos do TMI na cinética do VO2, demostrando que o TMI na IC pode melhorar significativamente a cinética de recuperação do VO2, significando diferenças na cinética do VO2 de -0,66mL / kg / mi (IC95%, -0,84 a -0,47; n=56) e no pico de VO2 em 5,03(IC95%, - 6,73 a -3,32, n=56). O comportamento da dinâmica do VO2 parece ser diferente entre paciente com ICFEr e os indivíduos saudáveis. Em indivíduos saudáveis alguns autores não observaram alterações significativas no VO2 máx durante o teste incremental após a intervenção TMI ou Sham, mas a amplitude da cinética do consumo lento de oxigênio foi reduzida e a pressão inspiratória máxima inicial aumentou significativamente. Portanto, devido um pequeno número de estudos, tornam-se inconclusivos os resultados dessa revisão. A análise da cinética do VO2 conforme a abordagem GRADE, a qualidade da evidência apresentada por esse resultado foi baixa, em razão das limitações na metodologia, imprecisão e inconsistência dos resultados. Os efeitos das terapias complementares associadas à RC podem depender do protocolo de exercício, das condições clínicas basais dos pacientes e na forma de avaliação. Portanto, a combinação de TME mais TMI durante a RC pode ser superior ao uso da VNI na melhora do desempenho dos músculos ventilatórios em pacientes com ICFEr. Palavras chaves: Insuficiência cardíaca; Reabilitação cardiovascular; Treinamento muscular expiratório; Treinamento muscular inspiratório; Ventilação Não Invasiva. xii ABSTRACT Introduction: Dyspnea is one of the most common symptoms of efforts in chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (HFrEF) and progresses relentlessly with disease progression, leading to reduced functional capacity. Therefore, investigations on the use of non-invasive ventilation (NIV) or respiratory muscle training (RMT) become essential since they can better guide clinical decision-making to optimize exercise tolerance during Cardiovascular Rehabilitation (CR). The use of NIV has been shown to be effective in reducing cardiorespiratory work in HF, while protocols involving the combination of inspiratory muscle training (IMT) and expiratory muscle training (EMT) can be innovative and have an additive effect on exercise performance after TMR. However, the evidence for the effectiveness of this protocol is not well established to date. Although ventilatory inefficiency in HF may be aggravated as a result of expiratory muscle weakness, EMT is not clear in the literature, with only a series of case reports showing improvement in ventilatory parameters and these beneficial effects have not yet been confirmed by randomized studies. Thus, we hypothesize that the modality combining EMT plus IMT associated with CR may have effects that are superior or similar to the use of NIV plus CR. Objectives: The first study aimed to analyze the effects of EMT plus IMT associated with CR versus CR plus NIV on exercise tolerance, respiratory muscle performance and quality of life in HFrEF. The 2nd study; the objective was to assess the additional benefit of EMT plus IMT when compared to IMT alone in HFrEF. The third study was a systematic review that aimed to assess the effects of IMT on the kinetics of oxygen consumption (VO2) in individuals with HF compared to healthy individuals. Methods: The research was divided into three stages. Initially, a randomized clinical trial was carried out, involving 17 patients with CHF who were allocated to Group 1 CR - control (n = 6), Group 2 - CR plus NIV (n = 5), Group 3 - CR plus EMT + IMT (n = 6). All patients were evaluated before and after 12 weeks of the structured supervised CR program three times a week. Group 2 - RC + VNI with Continuous positive airway pressure mode (CPAP adjusted to 8 cmH2O for 20 minutes), using the VPAP TM Auto 25 ResMed System (ResMed® USA). CR plus TMR, for 30 minutes, being 15 minutes with inspiratory load up to 40% of maximum inspiratory pressure (MIP) and 15 minutes with expiratory load between 5 and 15% of MEP, with the EMT performed according to the protocol performed in study by Cahalin et al. The second study: was a controlled and randomized trial; Fourteen patients with HFrEF who were randomized into three groups: Group 1: Usual care (control); Group 2: TMI (load 40% of MIP), Group 3; IMT plus EMT (load 5-15% of MEP), with exercises for 12 weeks. And the third study; a systematic review; the search included the MEDLINE, PEDRo, Embase, Cinahl and Cochrane Central databases to assess the effects of IMT on VO2 kinetics. Results: Therefore, in the 1st study: when compared to NIV versus EMT + IMT, these complementary therapies associated with CR were similar in terms of the six-minute walking distance (6MWD) and VO2peak, however there was a significant difference in the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) compared to control (24.6 vs. 19.2 in RC plus NIV, p = 0.0001; and 26.6 vs. 19.2 in CR + EMT plus IMT, p <0.0001). CR plus NIV led to an additional increase in forced vital capacity (FVC). The CR plus EMT + IMT showed an additional benefit in the maximum inspiratory and expiratory pressures (p <0.0001) when compared to both the use of NIV plus CR and the control group. Both CR plus NIV or CR associated with EMT plus IMT can provide additional quality of life benefits. In the second stage; The training combining IMT plus EMT demonstrated additional improvement in the 6MWD, (339 ± 39 vs. 434 ± 31; p = 0.037); maximum voluntary ventilation (MVV; 69.6 ± 2.7 vs. 77.4 ± 4.0; p = 0.021), compared to the control group (usual care). And in MEP; (75 ± 13 vs. 115 ± 16; p = 0.002); when compared to both the isolated IMT. The study suggests that IMT + EMT can contribute to the additional MEP gain; compared to isolated IMT. In addition, it can optimize exercise xiii tolerance in patients with HFrEF compared to control. And in the third stage, the systematic review that included three randomized trials evaluating the effects of IMT on VO2 kinetics; demonstrated that IMT in HF can significantly improve VO2 recovery kinetics, meaning differences in VO2 kinetics of -0.66mL/kg/min (95% CI, -0.84 to -0.47; n = 56) and at VO2 peak at 5.03mL/kg/min (95% CI, - 6.73 to -3.32, n = 56). The behavior of the VO2 dynamics seems different between a patient with HFrEF and healthy individuals. In healthy individuals, some authors did not observe significant changes in VO2max during the incremental test after the IMT or Sham intervention, but the amplitude of the kinetics of slow oxygen consumption was reduced and the initial maximum inspiratory pressure increased significantly. Therefore, due to a small number of studies, the results of this review are inconclusive. The analysis of VO2 kinetics according to the GRADE approach, the quality of the evidence presented by this result was low, due to the limitations in the methodology, imprecision and inconsistency of the results. The effects of complementary therapies associated with CR may depend on the exercise protocol, the patients' baseline clinical conditions and the form of assessment. Therefore, the combination of EMT plus IMT during CR may be superior to the use of NIV in improving the performance of ventilatory muscles in patients with HFrEF. Keywords: Heart failure; Cardiovascular rehabilitation; Expiratory muscle training; Inspiratory muscle training; Non-invasive ventilation. xiv LISTA DE ILUSTRAÇÕES Tese Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos envolvidos na Intolerância ao exercício na ICC.............. 32 Quadro 1. Fatores envolvidos na intolerância ao exercício na insuficiência cardíaca crônica......... 33 Figura 2. Manovacuômetro digital MVD300® digital manômetro (Globalmed, Porto Alegre- RS, Brasil)........................................................................................................................................... 51 Figura 3. Teste de caminhada de seis minutos (TC6M) com análise de gases ventilatórios por telemetria...................................................................................................................................... 54 Figura 4. Suporte ventilatório VPAP ™ Auto 25 ResMed (ResMed®USA)............................... . 56 Figura 5. Desenho Experimental do primeiro estudo....................................................................... 57 Figura 6. Desenho Experimental do segundo estudo...................................................................... 58 Artigo 1 Figure 1. Flowchart of the study………………………………………………………………..... 84 Figure 2. Value between the groups of 6MWT, General Score MLHFQ and VO2peak before and after cardiovascular rehabilitation (CR)……………………………………………………… 87 Artigo 2 Figure 1. Flowchart of the study…………………………………………………………………. 99 Artigo 3 Figure 1. Flowchart of the study: PRISMA Flow Diagram……………………………………... 118 xv LISTA DE TABELAS Artigo 1 Table 1. Baseline characteristics of patients among the groups…………………. 85 Table 2. Results of spirometry, quality of life, exercise capacity………………… 88 Table 3. Variables that influenced the VO2 obtained in the 6MWT……………… 90 Artigo 2 Table 1. Baseline characteristics of patients among the groups…………………. . 109 Table 2. Exercise capacity, maximum respiratory pressure and spirometry……… 110 Artigo 3 Table 1. Characteristics of the studies included in this review…………………… 123 Table 2. Evaluation of included studies’ quality…………….…………………… 125 Table 3. Quality of evidence using the Grade approach…………………………. 127 xvi LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AACVPR. American Association of Cardiovascular & Pulmonary Rehabilitation ACSM. American College Sports of Medicine ATS. American Thoracic Society AVD. Atividades de vida diária BACPR. British Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation CEP. Comitê de Ética em Pesquisa CO2. Dióxido de carbono CPAP. Continuous positive airway pressure mode CPT. Capacidade pulmonary total CRF. Capacidade residual funcional CV. Capacidade vital CVF. Capacidade vital forçada DC6M. Distância caminhada de seis minutos DC. Débito cardíaco DCV. Doença cardiovascular DDVE. Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo DM2- Diabetes mellitus tipo 2 DPOC. Doença pulmonar obstrutiva crônica DSVE. Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo EA. Exercício aeróbico ESC. European Society of Cardiology FC. Frequência cardíaca FCR. Frequência cardíaca reserva FEVE. Fração de ejeção ventricular esquerda FEVEi. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo intermediária FEVEp. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo preservada FEVE recuperado. Fração de ejeção ventricular esquerda recuperada xvii FITT-VP. Frequência, Intensidade, Tempo, Tipo, Volume, Progressão HAS. Hipertensão arterial sistêmica HUAC. Hospital Universitário Alcides Carneiro IC. Insuficiência cardíaca ICC. Insuficiência cardíaca crônica ICFEr. Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida IL-6. Interleucina 6 IMC. Índice de massa corporal LA. Limiar anaeróbio MLHFQ. Minnesota Living with Heart Failure MMII. Membros inferiores MMSS. Membros superiores MRT. Mean response time of VO2 NYHA. New York Heart Association PCR. Proteína C reativa PEmáx. Pressão Expiratória máxima PImáx. Pressão Inspiratória máxima PRM. Pressão Respiratória máxima RC. Reabilitação Cardiovascular RER. Respiratory exchange ratio ReBEC. Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos TC6M. Teste de caminhada de seis minutos TECP. Teste de esforço cardiopulmonar TCLE. Termo de Consentimento livre e Esclarecido TMI. Treinamento muscular inspiratório TME. Treinamento muscular expiratório TMR. Treinamento muscular respiratório UFCG. Universidade Federal de Campina Grande UFRN. Universidade Federal do Rio Grande do Norte xviii VNI. Ventilação não invasiva V/Q. Ventilação perfusão VO2 pico. Consumo de oxigênio no pico do exercício VEF1. Volume expiratório forçado no primeiro segundo VE/VCO2. Equivalente ventilatório de dióxido de carbono VE/VO2. Equivalente ventilatório de oxigênio VR. Volume residual xix SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO...................................................................................................... 23 1.1 Insuficiência cardíaca, epidemiologia e classificação........................................... 24 1.2 Intolerância ao exercício na IC.............................................................................. 24 1.3 Disfunção muscular respiratória............................................................................ 26 1.4 Mecanismos sugeridos para ineficiência ventilatória e sintomatologia................. 27 1.5 Relação da redução da pressão expiratória máxima e ineficiência ventilatória na IC e em saudáveis............................................................................................. 29 1.6 Mecanismos fisiopatológicos envolvidos na disfunção muscular respiratória...... 31 1.7 Importância da Reabilitação Cardiovascular......................................................... 34 1.8 Terapias complementares associadas à RC........................................................... 35 1.9 Teste da caminhada de seis minutos...................................................................... 38 2 OBJETIVOS............................................................................................................ 41 2.1 Objetivo geral......................................................................................................... 42 2.2 Objetivos específicos.............................................................................................. 42 3 HIPÓTESES............................................................................................................ 43 4 MATERIAIS E MÉTODOS.................................................................................. 45 4.1 Delineamento do estudo........................................................................................ 46 4.2 Local de realização................................................................................................. 46 4.3 Período do estudo.................................................................................................. 46 4.4 Participantes........................................................................................................... 46 4.5 Amostra.................................................................................................................. 46 4.6 Critérios de inclusão............................................................................................... 47 4.7 Critérios de exclusão............................................................................................ 48 xx 4.8 Aspectos éticos..................................................................................................... 48 4.9 Procedimentos de avaliação................................................................................. 49 4.9.8 Protocolo de Exercício...................................................................................... 54 4.10 Estratégia estatística........................................................................................... 59 5 RESULTADOS E DISCUSSÃO......................................................................... 61 5.1 Artigo 1: “Additional Effects of Inspiratory and Expiratory Muscle Training versus Non-invasive Ventilation as an add-on to Conventional Cardiac Rehabilitation on Chronic failure. Pilot study”…………………………….…………. 63 5.2 Artigo 2: “Is there any additional benefit in using inspiratory concomitant expiratory muscle training in chronic heart failure associated with aerobic exercise in heart failure with reduced ejection fraction? ”……………………………. 91 5.3 Artigo 3: “Impact of Inspiratory Muscle Training in Oxygen Uptake Kinetics in Patients with Chronic Heart Failure versus Healthy Individuals: A Systematic Review”……………...…………………..……………..…....................................... 111 6 CONSIDERAÇÕES FINAIS............................................................................... 133 7 PERSPECTIVAS PARA FUTURAS PESQUISAS......................................... 136 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................... 138 ANEXOS................................................................................................................... 152 ANEXO 1- Parecer aprovado do Comitê de Ética e Pesquisa................................... 153 ANEXO II- Escala de Percepção de Esforço- BORG (6-20).................................... 164 APÊNDICES............................................................................................................ 165 APÊNDICE A- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)................... 166 APÊNDICE B- Ficha de Avaliação ......................................................................... 170 xxi APÊNDICE C- Questionário de Qualidade de Vida Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLHFQ).............................................................................. 172 APÊNDICE D- Ficha de Acompanhamento da Reabilitação Cardiovascular......... 176 xxii 23 1 INTRODUÇÃO 24 1.1- Insuficiência Cardíaca, Epidemiologia e Classificação A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica complexa de caráter multissistêmico que resulta de qualquer prejuízo estrutural ou funcional no enchimento ventricular ou na capacidade deste em ejetar sangue. O comprometimento fisiopatológico na IC pode ter origem, no pericárdio, miocárdio, endocárdio, válvulas cardíacas ou sobrecarga nos vasos sistêmicos ou pulmonares ou ainda algumas desordens metabólicas tais como 1,2 obesidade severa e apneia obstrutiva do sono podendo causar tais prejuízos no coração . A IC atinge 1-2% da população adulta e estes percentuais se quadriplicam com a senilidade (6- 3, 4 10% ) , sendo um dos mais importantes desafios clínicos atuais. Apesar dos avanços no conhecimento e tratamento farmacológico e não farmacológico da IC, essa síndrome ainda contribui para os elevados índices de morbimortalidade no mundo 2, 4, 5, 7, 8, 9,10 3 todo . No mundo, cerca de 26 milhões de indivíduos são diagnosticados com IC . No Brasil, o Sistema Único de Saúde (SUS) destaca a IC como causa mais frequente de internação por Doença Cardio-Vascular (DCV). Dados que representam 28% do total de óbitos ocorridos entre os anos de 2010-2015 por DCV, atingindo 38% dos óbitos na faixa 8 etária produtiva (18 a 65 anos) . A classificação da IC leva em consideração a funcionalidade (de I-IV pala NYHA), o grau de severidade da doença (de A-D) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Quanto a essa última classificação, uma FE <50%, medida no ecocardiograma, classifica a IC com fração reduzida (ICFEr), acima de 50% como IC com FE preservada (ICFEp) e recentemente as diretrizes Europeia e Canadense assumem uma nova classificação para FE. 11 Os Valores 41-49% classificam como IC com FE intermediária (ICFEi) . A ICFEr é a forma clínica mais encontrada da doença e que apresenta déficits de ejeção ventricular, portanto foi à forma considerada nesse estudo. 1.2- Intolerância ao Exercício na Insuficiência Cardíaca A manifestação cardinal da IC é dispneia e fadiga que culmina com intolerância ao exercício físico e redução da capacidade funcional que em última análise é o fator primário 11, 12 para o aumento da morbi mortalidade . Uma das características patofisiológica centrais da 25 IC na intolerância ao exercício é a incapacidade de liberar o oxigênio a uma taxa proporcional 13 à necessidade metabólica dos músculos em atividade. Haykowsky et al. (2015) demonstraram que o consumo de oxigênio pico (VO2pico) é 35% inferior tanto em pacientes com IC e fração de ejeção (FE) ventricular preservada como naqueles com FE reduzida quando comparados com indivíduos saudáveis. A redução do VO2 pico se traduz por diminuição da capacidade de exercícios, em que atividades simples da vida diária podem exigir quase um esforço máximo e resultar em desuso dos músculos esqueléticos. Evidências ao longo dos anos mostram que a intolerância ao esforço físico na IC pode depender mais do grau das alterações periféricas do que das alterações centrais. Portanto, essas evidências foram enfatizadas e fortalecidas na medida em que foi demonstrado que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo tem baixa correlação com o consumo de oxigênio pico e que medicamentos capazes de melhorar agudamente a função cardíaca não influenciam 14 14 a capacidade funcional , sendo proposto por Nilsson et al. (2008) , a teoria do paradoxo hemodinâmico, após observar que as intervenções farmacológicas como vasodilatadores ou drogas inotrópicas melhoram a resposta hemodinâmica central, mas seu efeito na capacidade de exercício é ainda incerto. Na IC, umas das hipóteses para a diminuição da força muscular periférica é o aumento 15 do dano oxidativo que acomete tanto o miocárdio como a musculatura esquelética . As elevações das espécies reativas de oxigênio e do estresse oxidativo desencadeia processo inflamatório, com formação de citocinas como o fator de necrose tumoral alfa (TNF- alfa) e interleucina 6 (IL-6) que modula a degradação de proteína e a apoptose na musculatura 15-19 esquelética , portanto a atrofia muscular periférica acomete mais de 68% dos pacientes 15 com IC . Um provável mecanismo por trás dessa atrofia muscular é que a angiotensina II estimula a produção de espécies reativas de oxigênio, assim como também pode ser correlacionada com o aumento da proteína C-reativa, fibrinogênio e de citocinas pró- inflamatórias que desencadeia a atrofia muscular respiratória, o que podem contribuir no 20-25 aumento do trabalho diafragmático e desencadear a sensação de dispneia . A miopatia sistêmica também está associada à regulação do cálcio intracelular alterado, como também diminuição da densidade e volume das mitocôndrias, resultando não só em diminuição da 21 força muscular periférica, mas respiratória . 26 1.3 - Disfunção Muscular Respiratória A disfunção dos músculos respiratórios, dentre elas a diminuição de força e resistência respiratória, pode estar presente em alguns pacientes com IC com prevalência entre 30 e 50% 25, 26 na faixa etária entre 50-60 anos e em classe funcional NYHA entre I-III . Estudos apontam que as pressões inspiratórias e expiratórias máximas (PImáx e a PEmáx), uma métrica da força muscular respiratória, pode se relacionar com o declínio do desempenho 27, 28 27 muscular respiratório e com a capacidade de exercício . Na IC, Nanas et al. (1999) conseguiram explicar, em parte, essa relação supracitada, seus pacientes apresentavam diminuição da PImáx em 73% do predito e da PEmáx em 53% do predito em repouso. Após 10 minutos do teste de exercício cardiopulmonar houve maior declínio da PEmáx, já que seus valores caíram para 49% do predito, enquanto os valores da PImáx caíram para 72% do predito. Porém, houve associação da PImax pós-exercício com o VO2 pico e a cinética do oxigênio. Em consonância, em indivíduos saudáveis, após teste de esforço, também há evidências de que o declínio na PEmáx pode ser maior que da PImáx durante testes aeróbicos incrementais para ciclistas (19% de redução da PEmáx e 13% de diminuição da PImáx, p<0,05). Esse declínio está significativamente correlacionado com o componente lento do consumo de oxigênio após o exercício de carga constante (PEmáx, r = 0,75, p <0,05, e para PImáx, r = 0,55, p <0,05), podendo estas reduções contribuírem com a diminuição da 28 capacidade de exercício . Portanto, vários estudos confirmam essa evidência tanto, entre 29, 30, 31 ciclistas e corredores . A gênese da redução da força muscular diafragmática, em camundongos, relaciona-se aos potenciais efeitos da angiotensina II no músculo diafragma, que é acompanhada da produção de espécies reativas de oxigênio que desencadeiam o processo inflamatório e a liberação do fator de necrose tumoral (TNF)- alfa que induz a atividade da enzima esfingomielinase, contribuindo para perda de força muscular diafragmática e diminuição da resposta dos miofilamentos musculares à ativação do cálcio, sendo os principais componentes da via de sinalização do esfingolipídeo no diafragma que explicam os possíveis mecanismos para a fraqueza muscular e a origem da dispneia ao esforço, experimentados pelos pacientes 32, 33 com insuficiência cardíaca . 27 Estudos em humanos têm mostrado alterações nos tipos de fibras na musculatura do 22 diafragma na IC. Tikunov et al. (1997) relatam aumento na proporção de fibras tipo I de contração lenta (oxidativas) e diminuição das fibras do tipo IIb de contração rápida (glicolíticas) na IC. Em indivíduos saudáveis a musculatura diafragmática verifica-se 55% das fibras do tipo I; 21% das fibras do tipo IIa e 24% das fibras do tipo IIb (Anraku & Shargalli, 34 2009) . Em consonância, na IC observam-se até 60% das fibras do tipo I; 30- 35% do tipo IIa e somente 10% das fibras são do tipo IIb, as quais fibras são facilmente fatigadas devido à sua 22 dependência na glicólise anaeróbica . A maior proporção de fibras tipo I na IC pode ocorrer provavelmente em função do aumento crônico na carga diafragmática; por congestão vascular pulmonar, resposta ventilatória alterada durante o exercício, resultando em um maior espaço 22 morto fisiológico e redução na eficiência ventilatória . As alterações na função pulmonar na IC são provavelmente multifatoriais, podendo ser explicadas tanto por edema intersticial e ou 35, 36 alveolar, aumento do tamanho do coração ; como também a redução da capacidade de difusão pulmonar se correlaciona positivamente com as pressões de enchimento do ventrículo esquerdo e valores reduzidos predizem aumento da mortalidade em pacientes com 37 insuficiência cardíaca . Além disso, o VO2 pico e a PImax são considerados preditores independentes de 38 sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca . Sendo a capacidade funcional uma variável capaz de ser melhorada com terapêuticas, e provavelmente, a fraqueza muscular 39 respiratória pode ser reversível e otimizar o desempenho ao exercício. Ramalho et al. (2019) analisaram 256 pacientes com IC em um estudo de coorte prospectivo, e determinaram em seu estudo, que a gravidade da fraqueza muscular inspiratória medida pela PImáx e a menor distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos, aumenta proporcionalmente o risco de mortalidade. Portanto, o tempo médio de sobrevida melhora se a distância foi maior > 350m e diminui com a distância ≤350m. 1.4 – Mecanismos sugeridos para Ineficiência ventilatória e sintomatologia na IC Os sintomas mais frequentes ao exercício na Insuficiência Cardíaca Crônica são a 40 41 dispneia e a fadiga de membros inferiores (MMII) . Clark et al. analisaram dados de 222 28 testes de exercícios incrementais limitados por sintomas, para determinar se havia diferenças entre pacientes com IC que interromperam o exercício por causa de dispneia ou fadiga de MMII. Foi observado que 160 pacientes cessaram o exercício por causa de dispneia ao passo que 62 foram limitados pela fadiga de MMII. Em consonância, não houve diferenças no diagnóstico subjacente, na hemodinâmica ventricular esquerda, na capacidade aeróbica e da inclinação VE/VCO2. A disfunção muscular quer intrínseca ou secundária a uma entrega de oxigênio insuficiente, culmina em mais estímulos nervosos do comando motor é necessária para uma dada força contrátil, portanto os mecanismos precisos da intolerância ao exercício permanecem obscuros, mas as pesquisas tendem a mostrar que os sintomas, na verdade, 40, 41 podem ser inter-relacionados . Dos mecanismos expostos acima, considera-se a dispneia como um sintoma bastante 42 comum nos pacientes com IC crônica . A dispneia avança implacavelmente com a progressão da doença, levando à redução da capacidade funcional e das atividades de vida 40, 41 diária . Nessa síndrome, a resposta ventilatória está alterada em todos os níveis da atividade física na IC, sendo o equivalente ventilatório da produção de gás carbônico (VE/VCO2), um marcador de eficiência ventilatória, que se correlaciona com a gravidade e o 43 prognóstico da IC, também se apresenta elevada durante o exercício . Estas alterações ventilatórias causam diminuição da reserva respiratória, combinado ao aumento da heterogeneidade entre a ventilação e perfusão, diminuição da difusão alvéolo-capilar, podendo contribuir para limitação ao exercício e condução do desenvolvimento da dispneia ao 43, 44, 45 esforço . Evidências fisiopatológicas adicionais para uma maior resposta da ineficiência ventilatória ao exercício na insuficiência cardíaca podem ser encontradas no controle 48 ergorreflexo e quimiorreflexo prejudicado . Em relação ao controle por meio dos quimiorreflexos são os mecanismos de controle dominantes que regulam as respostas ventilatórias às mudanças no oxigênio arterial e no conteúdo de dióxido de carbono. 46 Narkiewicz et al. (1999) mostraram que os pacientes com IC são caracterizados por uma maior ativação das respostas ventilatórias à ativação dos quimiorreceptores centrais por 47 hipercapnia comparados aos indivíduos normais. Além disso, Giannoni et al. (2009) demonstraram uma quimiosensibilidade aumentada à hipóxia em pacientes com IC sistólica. Portanto, os autores observaram que um aumento na quimiossensibilidade hipóxica e 29 hipercápnica está relacionado ao desequilíbrio autonômico, ativação neuro-hormonal e 48 ineficiência ventilatória na IC. Em consonância, Ribeiro et al. (2012) , também acrescentou que os pacientes com IC podem apresentar alterações da função muscular inspiratória que associadas com a hiperatividade quimiorreflexa e metaborreflexa inspiratória podem agravar a intolerância ao exercício. Resumidamente, na insuficiência cardíaca, os mecanismos sugeridos para causar a ineficiência da ventilação e hiperventilação ao exercício são: desequilíbrio da relação 49 ventilação-perfusão (V̇/Q̇) , ou seja, as anomalias ventilatórias decorrentes de origem predominantemente restritivas, sendo caracterizada por uma redução no volume corrente e menor remoção da produção do dióxido de carbono (CO2) que produzem necessidade de 50 esforço ventilatório excessivo , além disso, os principais fatores limitantes da perfusão pulmonar incluem o precário desempenho do ventrículo direito, pressão da artéria pulmonar elevada e alta resistência vascular pulmonar, além de outros fatores potenciais incluindo assincronia ventricular, arritmias cardíacas e perda da elasticidade do tecido pulmonar na IC 51, 49 avançada , anormalidades na função endotelial e muscular, produzindo alterações na 52 musculatura respiratória e levando à acidose precoce e aumento liberação de CO2 muscular 44 . 1.5 Relação da redução da Pressão Expiratória Máxima e ineficiência ventilatória na IC e em saudáveis A natureza da relação entre a fraqueza dos músculos expiratórios na IC e a intolerância 53 ao exercício não é clara . Durante o exercício, a ineficiência ventilatória na IC também pode 54. ser agravada em consequência da fraqueza dos músculos expiratórios Portanto, a maior estimulação dos músculos expiratórios, via córtex sensitivo por um aumento na excitação simpática dependente do tempo causam contrações de alta intensidade até o ponto de falha da tarefa, esses efeitos no sistema nervoso autônomo foram semelhantes àqueles causados no 55 diafragma . As evidências sugerem que esses efeitos são mediados principalmente por meio do metaborreflexo muscular expiratório, que também influencia na redistribuição do débito 55 cardíaco (DC) e podem propiciar a sensação precoce de fadiga ao esforço . Considerando, a 30 relação existente entre a diminuição da força dos músculos expiratórios com o índice de 56 dispneia na IC, já foi demonstrada uma relação moderada da PEmáx (r=0,67; p<0,001) , como também esta fraqueza relaciona-se positivamente com a ventilação rápida e superficial e com os níveis de peptídeo natriurético tipo B, e equivalente ventilatório de CO2 ao exercício 54 na IC , sendo provável haver relação com a intolerância ao exercício nessa população com IC. A fadiga muscular expiratória em indivíduos saudáveis, durante o exercício incremental pode modular a resposta ventilatória, induzindo a uma respiração rápida e 57 superficial para manutenção do volume minuto . Além disso, o declínio da PEmáx pode ser 28 maior que o da PImáx durante o teste aeróbico incremental em ciclistas . A indução da fadiga muscular expiratória antes do exercício também pode reduzir tanto a distância percorrida em 58 12 minutos; como a velocidade, em jovens saudáveis . O tipo e a intensidade do exercício também parecem afetar a resposta à fadiga muscular respiratória, principalmente com intensidade maior que 80% do consumo máximo de oxigênio (VO2máx) em indivíduos saudáveis. Durante exercícios aeróbicos de alta 59 intensidade em ciclo ergômetro, Verges et al. (2006) , mostraram que a fadiga muscular expiratória pode ser semelhante à fadiga diafragmática, devido a demanda ventilatória 59 imposta tanto aos músculos inspiratórios como aos expiratórios em indivíduos saudáveis . Entretanto, nos exercícios resistidos anaeróbicos de membros superiores (MMSS), Tiller et al. 60 (2017) observaram fadiga muscular expiratória, mas não diafragmática determinadas, provavelmente porque o exercício anaeróbico foi insuficiente para promover estresse ventilatório e pela combinação de demandas mecânicas, posturais e ventilatórias 60 predominantes na biomecânica dos MMSS . O treinamento muscular inspiratório (TMI) é bem difundido na literatura para melhorar o desempenho físico em indivíduos saudáveis, como mostra a meta-análise de 61 Karsten et al. (2018) , portanto esses autores consideram o TMI um recurso ergogênico para melhorar o desempenho esportivo, no entanto, o TMI isolado não parece melhorar a pressão expiratória máxima (PEmax) nos estudos incluídos nesta meta-análise. 31 1.6 Mecanismos fisiopatológicos envolvidos na disfunção muscular respiratória e intolerância ao exercício Na IC, a Angiotensina II pode contribuir para o surgimento da disfunção muscular respiratória, onde a entrega insuficiente de oxigênio na IC leva a mecanismos crônicos compensatórios com hiperatividade do sistema simpático e exacerbação neuro-humoral. O aumento da resistência arteriolar sistêmica promove a ativação do sistema renina- angiotensina-aldosterona, criando um círculo vicioso que tanto causa cardiotoxicidade, hipertrofia de miócitos e retenção hidrossalina, além da heterogeneidade da relação 62 ventilação- perfusão V/Q pulmonar e ineficiência ventilatória que impõem maior sobrecarga aos músculos respiratórios; que gera maior vasoconstricção reflexa dos músculos locomotores para ajustar o fluxo sanguíneo aos músculos respiratórios com redução do fluxo sanguíneo muscular periférico. A disfunção endotelial e os fatores que em conjunto levam à miopatia sistêmica; desencadeia no diafragma a redução das fibras musculares, em decorrência da estimulação e produção de espécies reativas de oxigênio, desencadeando o processo inflamatório com formação de citocinas como o TNF- alfa e IL-6 que modula a degradação de 15, 19, 20, 21, 22, 23, 24 proteínas, contribuindo para a atrofia muscular respiratória progressiva . (Quadro 1). Em consonância, a utilização inadequada do oxigênio muscular mediada através de mecanismos metabólicos e energéticos alterados pelo estresse oxidativo, contribui à acidose precoce e o ciclo vicioso contribui ao aumento do trabalho ventilatório, principalmente ao exercício, podendo desencadear diversos graus de dispneia aos esforços nos pacientes com insuficiência cardíaca. (Figura 1). 32 Utilização inadequada de O2 Entrega insuficiente de O2 Alteração da complexa interação entre os sistemas ↑ citocinas pró- inflamatória ↑ do Estresse oxidativo Disfunção muscular respiratória Figura 1- Mecanismos fisiopatológicos envolvidos na Intolerância ao exercício na ICC Fonte: Autores da Pesquisa baseado na literatura, 2019. 33 Intolerância ao Exercício n a I C M ecanismos Mecanismos fisiopatológicos Sistêmicos Cardiovasculares E ntrega insuficiente de ↑ Extresse oxidativo Utilização Inadequada O2 ↑ Citocinas inflamatórias de O2 Apoptose da ↑TNF –α musculatura periférica Exacerbação Neuro- ↓ Capacidade h umoral ↑Proteína C-reativa oxidativa muscular periférica Ati vação do Sistema Redução da força Renina-Angiotensina- muscular Respiratória Ald osterona Desequilíbrio Cardiotoxicidade Autonômico ao exercício Congestão pulmonar Crônica Ineficiência ventilatória ↑ Resistência vascular Hiperativação p ulmonar Ergorrecptora Metaborreflexo Heterogeneidade da V/Q muscular inspiratório e expiratório ↑ Sobrecarga aos músculos respiratórios ↑ vasoconstrição reflexa dos músculos ↓ Reduz a tolerância ao exercício locomotores Quadro 1- Fatores envolvidos na intolerância ao exercício na insuficiência cardíaca crônica 34 Fonte: Autores da Pesquisa baseado na literatura, 2019. Além disso, a congestão pulmonar crônica na IC pode induzir às alterações teciduais restritivas. Portanto, pequenas hemorragias ocorrem em função de trauma microvasculares e as hemácias extravasadas são fagocitadas pelos macrófagos alveolares, que liberam o ferro, que, por sua 46 vez acumula-se como hemossiderina podendo promover fibrose pulmonar . Anormalidade estrutural 49 como presença de cardiomegalia também pode contribuir para restringir a expansão pulmonar . Dessa forma, os pacientes com IC avançada frequentemente apresentam função pulmonar anormal 50, 51 caracterizada por padrão ventilatório restritivo . 63 Portanto, a fisiopatologia da intolerância ao exercício na IC é multifatorial . Ao exercício, a má distribuição de fluxo sanguíneo periférico agrava a hiperativação ergorreceptora, que na tentativa 64 de adaptação hemodinâmica, desenvolve atividade simpática vasoconstritora . A resposta vasoconstrictora induzida pelo metaborreflexo em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida é governada quase inteiramente pela circulação periférica, que culmina em carga hemodinâmica substancial no coração com IC. Essa resposta mal-adaptativa exacerba o comprometimento da função sistólica relacionado à doença, que é uma característica marcante da ICFEr (Barrett- O’Keefe et al., 65 2018) . Por outro lado, a heterogeneidade da ventilação/perfusão presente na IC, adiciona carga de trabalho à musculatura respiratória, que gera maior vasoconstricção reflexa dos músculos locomotores para ajustar o fluxo sanguíneo aos músculos respiratórios, caracterizando a 48, 64, 75, 68 redistribuição de oxigênio . Por isso, essas terapias coadjuvantes que diminuam a carga de trabalho dos músculos respiratórios e melhorem o transporte de oxigênio à periferia podem ser uma alternativa para otimizar os programas de reabilitação cardiovascular (RC). 1.7 - Importância da Reabilitação Cardiovascular A Reabilitação cardíaca baseada em exercícios é um indicador clínico de cuidados de alta 67 qualidade (evidência classe I) , sendo reconhecida como uma importante estratégia de tratamento 66, 67, 71, 72 não farmacológico indicada para os pacientes com ICC , e uma relevante iniciativa de 67, 68, 69 prevenção secundária, que pode reduzir morbidade e hospitalizações por IC crônica . Long et 70 al. (2019) em sua revisão sistemática sobre reabilitação baseada em exercício para IC, incluíram 44 35 RCT com 5.783 pacientes com IC (principalmente ICFEr) em consonância com a versão anterior 69 (2014) , demonstraram evidências que o treinamento de exercícios, quando comparado aos cuidados habituais, pode reduzir o risco da taxa de hospitalização global a curto prazo, bem como o potencial 69, 70 de redução nas internações por IC específica . Esse reconhecimento da importância dos programas de reabilitação baseados em exercícios que têm demonstrado que mesmo pequenos aumentos no nível de condicionamento físico, como mudanças de 1–2 ml O2 kg-1 min-1 no VO2 pico, estão associados a reduções significativas na mortalidade e hospitalizações relacionadas à insuficiência cardíaca. Demonstrou-se que esses benefícios são consistentes, independentemente do sexo, tipo de insuficiência cardíaca (fração de ejeção reduzida vs. preservada) e características do programa de reabilitação cardíaca (dose de treinamento físico, duração do programa, duração do exercício, apenas exercício versus reabilitação 71 abrangente, risco de viés e data de publicação). (Myers & Kokkinos, 2019) . 73 A British Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation (BACPR) define reabilitação cardiovascular (RC) como: "a soma coordenada das atividades necessárias para influenciar favoravelmente a causa subjacente da doença cardiovascular, bem como para proporcionar as melhores condições físicas, mentais e sociais possíveis", para que os pacientes possam preservar ou retomar o funcionamento ideal em sua comunidade e, retardar a progressão da 73 doença "(Jones et al., 2017) . Essa definição enfatiza o quanto é importante retardar a progressão da doença cardiovascular, e quando consideramos os pacientes que apresentam disfunção muscular 35 respiratória associa-se a pior prognóstico , portanto programas de RC que contemplem diferentes terapias complementares para treinar todos os músculos envolvidos na intolerância ao exercício na IC é uma relevante estratégia para esta população. Dentre as estratégias preconizadas na atualidade, além dos programas de exercício físico clínico, assume-se como possibilidade terapêutica o uso do suporte ventilatório não invasivo (VNI) e da técnica de treinamento muscular respiratório (TMR). 1.8 - Terapias complementares associadas à Reabilitação Cardiovascular O uso da VNI tem mostrado resultados animadores na redução do trabalho cardiorrespiratório. 74 Cheng et al. (2016) demonstraram que em 2.832 pacientes com IC crônica com ou sem distúrbios do sono, a VNI foi associada à melhora da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) e do 36 75 peptídeo natriurético. Olson et al. (2010) observaram que em pacientes com IC estável, o uso da VNI reduziu a carga de trabalho respiratório e contribuiu no aumento do fluxo sanguíneo para os 75 músculos locomotores em atividade, otimizando a tolerância ao exercício . Nos pacientes com IC crônica sem distúrbio do sono, o uso da VNI, além de poder melhorar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, pode reduzir a fadigabilidade dos extensores do joelho, durante o exercício 76 77, 78, 79 resistido e melhorar a capacidade de exercício . 80 A metanálise de Bundchen et al. (2014) mostraram que nenhum estudo avaliou a VNI associada a um protocolo de exercícios, em longo prazo, o que poderia gerar um melhor incremento na capacidade de exercício, uma vez que esse desfecho é aprimorado pela prática de exercício físico regular, principalmente com intensidade de treinamento suficiente para gerar condicionamento cardiovascular, especialmente nos portadores de IC crônica. Porém, os estudos incluídos em sua revisão utilizaram protocolos pré e pós-exercício, em curto prazo até 14 dias, mostrando uma melhora da tolerância ao exercício com uma diferença média na distância caminhada de seis minutos 80 81 de 65,29m . Embora, Bittencourt et al. (2017) não observaram incremento adicional estatisticamente significante na tolerância ao exercício, mensurada pela distância percorrida em 6 minutos, quando utilizada CPAP a 10cm/H2O por 10 semanas. 82 Recentemente, Vivodtzev et al. (2018) comparou o uso do suporte ventilatório não invasivo versus treinamento muscular respiratório para determinar qual dessas terapias culminam em maior ganho de tolerância ao exercício em pacientes obesos com síndrome da apnéia obstrutiva do sono. Estes autores demonstraram que a VNI foi superior na melhora de fatores de risco cardiometabólicos, 82 porém sendo similar em relação à tolerância ao exercício , portanto, existindo dúvidas quanto à escolha de terapias complementares ao exercício associada a um programa de exercício aeróbico e resistido. Em relação ao treinamento muscular respiratório, as diretrizes da Heart failure Association 67 and the European Association for Cardiovascular Prevection and Rehabilitation já recomendam o treinamento muscular inspiratório (TMI) em pacientes com IC crônica com distância caminhada em seis minutos entre 300-450m, independentemente do valor da pressão máxima inspiratória. O TMI na ICC tem sido demonstrado na última década como eficiente na melhora da força muscular inspiratória, capacidade funcional e resposta ventilatória ao exercício. O TMI também demonstrou melhorar o fluxo sanguíneo dos membros, melhorar os controles autonômicos cardíacos e periféricos 83, 84, 85, 86 . 37 A maioria dos estudos demonstrou um incremento do VO2 pico após o TMI de forma seletiva 87 88, 89, 90, 91 . Embora haja evidências de que TMI sozinho pode aumentar VO2 pico, esta estratégia talvez pudesse produzir resultados mais robustos em combinação com a reabilitação cardiovascular. No entanto, poucos analisaram o benefício adicional associado a exercícios aeróbicos e resistido em pacientes com ICC. 92 Adamopoulos et al. (2014) conduziram o 1º estudo multicêntrico Vent-Helft destinado a investigar possíveis benefícios adicionais do TMI associado ao Treinamento Aeróbico (TA) em marcadores morfológicos, funcionais e laboratoriais, portanto demonstraram benefícios adicionais do TA + TMI com 60% da pressão inspiratória sustentada máxima (SPImáx) apenas em biomarcadores bioquímicos (Proteína C reativa; (PCR) e a porção N- terminal -peptídeo natriurético tipo B (NT pro- BNP), e nenhuma melhora adicional foi mostrado nos parâmetros obtidos pelo teste de esforço cardiopulmonar (TECP). A ausência do benefício adicional no VO2 pico obtido no TECP foi atribuída a pequena massa muscular diafragmática envolvida para este incremento, como também ao estado funcional de seus pacientes com ICC não serem severamente limitados (VO2pico médio 17,9± 5 ml/kg/min) e não apresentarem fraqueza muscular inspiratória antes da intervenção (PImáx média 80,6 ± 20,3). Portanto, em pacientes severamente limitados com IC mais hipertensão pulmonar grave 93 (pressão média da artéria pulmonar 50 ± 15mmHg); como o estudo de Mereles et al. (2006) . O programa de 15 semanas de intervenção com TMI melhoraram a distância percorrida em 6 minutos com diferença média de 111m (p<0,001). O treinamento de exercícios foi bem tolerado e obtiveram os melhores resultados do VO2 pico, VO2 no limiar e carga de trabalho alcançada. Porém os valores da artéria pulmonar sistólica em repouso e o débito cardíaco não mudaram significativamente após 15 semanas de exercícios e treinamento respiratório. Os autores consideram que a melhora na capacidade funcional ocorreu devido provavelmente a outros efeitos; tais como; melhora do metabolismo muscular, eficiência ventilatória, reversão da atrofia muscular, atenuação da disfunção 94 endotelial e dos mediadores inflamatórios . Concluímos que as terapias coadjuvantes durante a RC na IC podem ser mais bem avaliadas com testes de exercício que avaliem tolerância ao exercício, podendo a eficácia de uma intervenção terapêutica ser entendida com base em melhorias na capacidade de exercício. Em consonância, as medidas submáximas do consumo de oxigênio, principalmente entre os pacientes com IC têm surgido como uma variável importante com utilidade e valor prognóstico, sendo facilmente mensurada 38 durante o exercício de baixa intensidade, apresentando relevância para avaliar a capacidade de exercício em atividades de vida diária, independência de esforço ao exercício volitivo e estreita 95 relação com o prognóstico na IC . 1.9- Teste da caminhada de seis minutos (TC6M) O Teste da Caminhada de seis minutos (TC6M) com análise de gases foi utilizado para avaliar os pacientes com IC, por ser um teste submáximo e consagrado mundialmente, podendo ser mais representativo das Atividades de Vida diária (AVDs) e refletir melhor a capacidade funcional dos 96 pacientes com IC (ATS, TC6, 2002) . O TC6M tem sua validade comprovada para delimitar a intolerância ao exercício e caracteriza-se como um teste simples, seguro, confiável e de baixo custo. 97 (Guazzi et al., 2009) A gravidade da IC com disfunção ventricular esquerda avaliada pela distância no TC6M já foi 98 inicialmente avaliada por Bittner et al. (1993) , sendo observado que os indivíduos que percorreram distâncias menores que 300 metros no TC6M apresentam risco de morte 5 vezes maior que indivíduos que percorrem distâncias maiores que 450 metros. Portanto a gravidade da IC avaliada 98 pela distância, segundo Bittner et al. , podem utilizar os seguintes pontos de corte: em quatro níveis de desempenhos, (quartil 1, inferior a 308m, quartil 2, 308 a 372m; quartil 3, de 374 a 446; e quartil 4, maior que 446m), demonstrando que indivíduos com menor capacidade funcional tem maior 99 morbidade e mortalidade. Recentemente, Crespo-Leiro et al. (2018) consideram a gravidade da IC por meio da distância percorrida (DTC6), com classificação grave da capacidade de exercício uma distância percorrida DTC6 (<300 m) ou VO2 (<12-14 ml/kg/min). A distância percorrida no TC6M também é útil para fornecer informações sobre a eficácia do tratamento e predizer mortalidade e hospitalizações na IC. Uma das vantagens do TC6M é que pode refletir com mais precisão a capacidade funcional dos pacientes, uma vez que a maioria das AVDs é 100 realizada de forma não incremental ao nível submáximo de esforço (Buono et al., 2019) . Uma das desvantagens do TC6M é não prover medidas diretas de troca gasosa. O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é considerado padrão ouro da aptidão cardiorrespiratória, sendo o consumo de oxigênio no pico do esforço uma medida direta que auxilia no diagnóstico, prognóstico e para a prescrição da intensidade máxima do exercício aeróbico (Guazzi 39 101 et al., 2016) . O TC6M com análise dos gases ventilatórios, apesar da escassez na literatura, vêm 102, 103 sendo considerado uma alternativa viável para prescrição de exercício na IC. . A possibilidade do TC6M como alternativa para prescrição de exercício na IC baseia-se na forte correlação observada 103, 104, 97 entre a distância, a FC obtida no TC6M com a FC do VO2 no limiar anaeróbico . Além disso, 102 Pasquini et al. (2015) acrescentou que o TC6M com análise de gases e as variáveis obtidas, como o VO2 no estado estável, VCO2 e a razão de troca respiratória que expressa a relação entre a produção de VCO2 e o VO2 (RER); têm o potencial de ser um indicador do esforço real do paciente e ser útil na personalização da prescrição do exercício. Apesar de a reabilitação cardiovascular ser uma intervenção importante para pacientes com ICC que tem sido recomendada em diretrizes internacionais e endossada por sociedades e 98, 67 organizações profissionais devido à evidência clínica , no entanto nem todas as regiões do Brasil há programas de RC implantados em hospitais universitários, principalmente devido à carência de equipamentos para o TECP. Por isso, formas alternativas de baixo custo podem contribuir para avaliação e prescrição dos programas de RC para pacientes com IC que tanto necessitam dessa abordagem não farmacológica. A avaliação por meio do TC6M pode contribuir para determinação de pequenas mudanças na distância percorrida ou no VO2 pico, e serem consistente, independentemente da dose de treinamento físico, duração do programa, duração do exercício, risco de viés e data de 71 publicação . Além disso, nos últimos anos terapias complementares adicionais associadas a programas convencionais de RC que possam melhorar o transporte de oxigênio para os músculos locomotores, diminuir o trabalho cardiorrespiratório, melhorar a eficiência ventilatória ou a força tanto de músculos inspiratórios e expiratórios na IC devem ser investigadas devido o potencial de otimizar a participação desses pacientes, podendo contribuir ao ganho de tolerância ao exercício, considerando que o descondicionamento é uma das principais causas de prevenção secundária. Em indivíduos saudáveis, o treinamento muscular inspiratório (TMI) tem sido considerado um recurso ergogênico 61 99 que melhora o desempenho funcional em atletas . Shei (2018) acrescenta que novos protocolos envolvendo o treinamento dos músculos inspiratório e expiratório podem ser inovadores e ter um efeito aditivo, melhorando ainda mais os resultados do desempenho esportivo após o treinamento muscular respiratório (TMR), porém a evidência da eficácia de tal abordagem não é bem estabelecida até o momento. Na ICC, o TMI pode reduzir o metabolismo anaeróbio e retardar a fadiga muscular respiratória, porém poucos estudos avaliaram seus potenciais benefícios em longo prazo associado a 40 exercícios e não observaram incremento na capacidade funcional, sendo os benefícios adicionais 91 demonstrados apenas em biomarcadores séricos na ICC moderada . 101 Em atletas, a meta-análise, ILLi et al. (2012) , mostraram que, o treinamento muscular expiratório (TME) combinado ao inspiratório pode ser superior na melhora do desempenho ao exercício. Por isso, hipotetizamos se na IC também pode apresentar o mesmo benefício, provavelmente por retardar a fadiga muscular expiratória que pode culminar em maior tolerância tanto ao exercício resistido, como ao exercício aeróbico e ser mais efetivo na redistribuição adequada do débito cardíaco, por provável melhora no fluxo sanguíneo de todos os músculos envolvidos na intolerância ao exercício, sugerindo que o metaborreflexo expiratório também pode ser atenuado. Apesar das hipóteses do provável benefício do TME mais TMI em atletas, ainda há uma lacuna na literatura em relação ao treinamento dos músculos expiratórios na Insuficiência Cardíaca, existindo apenas uma série de relatos de casos que mostram melhora dos parâmetros ventilatórios, entretanto, 102 esses efeitos benéficos não foram confirmados por nenhum estudo randomizado na IC . A fim de determinar os efeitos do treinamento muscular inspiratório e expiratório versus ventilação não invasiva como terapia adjuvante em indivíduos com insuficiência cardíaca (IC), realizamos um estudo randomizado. Nossa hipótese é que o TMI mais TME como terapia adicional à reabilitação cardiovascular pode oferecer benefícios semelhantes ou melhores do que a VNI no tocante da melhora na tolerância ao exercício, musculatura respiratória, qualidade de vida e função pulmonar. 41 2 OBJETIVOS 42 2.1 Objetivo Geral: Determinar os efeitos do treinamento muscular inspiratório concomitante ao expiratório versus ventilação não invasiva como terapias complementares associadas à reabilitação cardiovascular na insuficiência cardíaca crônica (ICC) com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida. 2. Objetivos específicos: Artigo 1- Avaliar os efeitos da reabilitação cardiovascular associada à ventilação não- invasiva (VNI) versus RC associada ao TMI mais TME na insuficiência cardíaca (IC) no tocante da melhora da tolerância ao exercício, na função pulmonar, nas pressões respiratórias estáticas máximas; e na qualidade de vida. Artigo 2- Avaliar os efeitos da adição do treinamento muscular inspiratório (TMI) mais treinamento muscular expiratório (TME) na tolerância ao exercício, função pulmonar e nas pressões respiratórias estáticas máximas quando comparados ao TMI isolado na IC. Artigo 3 – Analisar os benefícios do TMI na cinética do consumo de oxigênio em pacientes com IC versus indivíduos saudáveis. 43 3 HIPÓTESES 44 Conforme os objetivos específicos delineados para este estudo, podem-se considerar as seguintes hipóteses para análise:  Artigo 1- H1. Há efeitos superiores na tolerância ao exercício entre os pacientes com ICFEr que recebem RC com TMI+TME ou RC+VNI  Artigo 2- H0- Não existe benefício adicional na utilização de TME concomitantemente ao TMI quando comparado TMI isolado na IC.  Artigo 3-H1- Há benefícios do TMI na cinética do VO2 em pacientes com IC quando comparado a indivíduos saudáveis. 45 4 MATERIAIS e MÉTODOS 46 4.1 Delineamento do estudo A primeira etapa do estudo foi do tipo ensaio clínico randomizado e controlado (pré e pós- reabilitação cardiovascular associada à duas intervenções complementares para comparar os efeitos da Ventilação Não Invasiva versus Treinamento Muscular Respiratório na Insuficiência cardíaca crônica (ICC) com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVE), na tolerância ao exercício, função pulmonar e qualidade de vida. Os indivíduos foram avaliados antes e após o período de 12 semanas de intervenção, que resultou no 1º artigo, o 2º artigo foi um estudo randomizado e controlado que analisou os efeitos do TME mais TMI versus TMI isolado na ICFEr. E o 3º artigo foi uma Revisão sistemática que analisou os efeitos do TMI na cinética do consumo de oxigênio (VO2) em indivíduos com IC comparado à indivíduos saudáveis 4.2 Local de realização O estudo foi realizado no Centro de Assistência Especializada de Saúde e Ensino – CAESE; Setor ambulatorial de Fisioterapia Cardiorrespiratória, nas dependências do Hospital Universitário Alcides Carneiro da Universidade Federal de Campina de Campina Grande (UFCG), onde foram realizadas as avaliações, intervenções e reavaliações. 4.3 Períodos do estudo Pesquisa apresentou duração total de quatro anos, com início das coletas abril/2017 e término em dezembro/2018. 4.4 Participantes Pacientes em acompanhamento médico especializado no setor de cardiologia do Hospital Universitário da UFCG, com idade > 18 anos, de ambos os gêneros, com diagnóstico clínico de IC crônica estável nas classes II e III da NYHA e com FEVE ≤40% definida pelo ecocardiograma inicial. Os critérios de estabilidade dos pacientes ICC foram: (ausência de mudança recente no controle de medicamentos e hospitalizações nos últimos três meses), sendo encaminhados ao Centro 47 de Assistência Especializada de Saúde e Ensino – CAESE; Setor ambulatorial de Fisioterapia Cardiorrespiratória. 4.5 Amostra Para ambos os estudos: 1 “Additional effects of inspiratory and expiratory muscle training versus non-invasive ventilation as an add-on to conventional cardiac rehabilitation on Chronic failure: randomized control trial “ O estudo 2: Is there any additional benefit in using inspiratory concomitant expiratory muscle training in chronic heart failure associated with aerobic exercise in heart failure with reduced ejection fraction? A amostra foi resultante de um processo de amostragem do tipo não-probabilístico. O cálculo do número amostral foi realizado baseado na variável desfecho 103 primária; a distância caminhada de seis minutos, baseada em estudo prévio Gremeaux et al. (2011) , onde apresentavam o desvio padrão para a variável em análise: 34m. Para detectar uma diferença mínima clinicamente significante, seria necessária uma amostra de 11 pacientes por grupo, ou seja, um total de 33 indivíduos para ambos os estudos (1 e 2). 4.6 Critérios de inclusão Como critério de inclusão os pacientes com ICC  Apresentar diagnóstico de IC crônica estável em acompanhamento médico com cardiologista e doença estável (sugerida pela ausência de qualquer mudança na medicação e história de hospitalizações prévias nos últimos 3 meses) antes do estudo.  disfunção ventricular esquerda com FEVE ≤40% e classificação da New York Heart Association (NYHA) nas classes II e III.  Idade > 18 anos  Não apresentar diagnóstico prévio de moderada ou severa doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, insuficiência renal crônica, doenças osteomioarticulares.  Não apresentar glaucoma ou deslocamento de retina  Não apresentar aneurisma de aorta  Assinarem o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) 48 4.7 Critérios de exclusão  Os pacientes que interromperam ou não concluíram o protocolo de treino  Os pacientes que apresentaram mudança na condição clínica com necessidade de mudança medicamentosa ou hospitalização durante a RC  Infecções sistêmicas 4.8 Aspectos éticos O projeto de pesquisa está em conformidade com a Declaração de Helsinque e foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) das instituições proponente Departamento de Fisioterapia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) sob CAAE: 65852217.5.0000.5537 e Coparticipante do Hospital Universitário Alcides Carneiro (HUAC) sob o CAAE: 65852217.5.3001.5182 e todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice 1). A pesquisa foi desenvolvida obedecendo às exigências propostas pelo o Conselho Nacional de Saúde (CNS) de acordo com a Resolução 466/12. Os pacientes foram avaliados consecutivamente e foram respeitados e assegurados o anonimato e a privacidade de todos os pacientes durante a pesquisa, garantindo aos indivíduos participantes da pesquisa preservação dos princípios éticos, como: beneficência, não-maleficiência, justiça e equidade. O estudo foi cadastrado na plataforma virtual Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos- ReBEC) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br/) e, por conseguinte, aprovado com o seguinte número de registro: RBR-7zccgr) 49 4.9 Procedimentos de Avaliação e Instrumentos utilizados 4.9.1- Avaliação Antropométrica e Índice de Massa Corpórea A mensuração da estatura (cm) foi realizada com o paciente em posição ereta e após inspiração profunda, mantendo os pés unidos e com o peso do corpo distribuído entre eles. A tomada desta medida foi realizada em estadiômetro específico e os valores serão aproximados em 0,5cm. A tomada de peso corpóreo foi realizada utilizando-se uma balança mecânica antropométrica da marca Filizola (Filizola PL 200®, São Paulo, Brasil) com capacidade máxima de 200Kg. A mensuração do peso (kg) foi tomada com os pacientes descalços e com roupas leves. O peso considerado foi aquele no 0,1kg mais próximo e o valor encontrado expresso em quilogramas (kg). O Índice de Massa Corpórea (IMC) foi obtido por fórmula; dividindo-se o peso, mensurado 2 pelo quadrado da altura (Kg/m ). 4.9.2 – Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) Para avaliação da qualidade de vida utilizamos o Questionário de Minnesota (MLHFQ) que foi desenvolvido especificamente para portadores de insuficiência cardíaca (IC), o que torna mais 104 próximo à realidade deste paciente e validado para a população brasileira . Este questionário (MLHFQ) é de fácil administração e compreensão, composto por 21 questões relativas à limitação associadas com a IC que impede os pacientes de viverem como gostariam. A escala de respostas para cada questão varia de 0 (não) a 5 (limitação máxima), sendo o maior escore indicativo de pior qualidade de vida. O escore total é obtido por meio da soma dos 21 itens, com intervalo possível de 0 a 105. 4.9.3- Prova de Função Pulmonar ou Espirometria A espirometria foi usada para comparar algumas variáveis respiratórias de interesse, além de seguir como parâmetros para que os critérios de inclusão sejam respeitados. O teste de função pulmonar foi realizado no EASY ONE® (Ultrasonic Handheld Computer Spirometer, atualização de software Winspiro versão 1.04). Os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade técnica seguiram as 50 105 recomendações da American Thoracic Society As variáveis de interesse Capacidade Vital Forçada (CVF), volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e relação VEF1/CVF foram 106 comparados com o esperado para a população brasileira . Todos os pacientes receberam as devidas orientações um dia antes do exame como: não realizar refeições de difícil digestão ou pesadas, não ingerir chá ou café seis horas antes do exame, não fumar ou ingerir álcool dois dias antes do teste. Além disso, recebiam orientações que não podiam apresentar alterações respiratórias (gripe, resfriado, broncopneumonia), nas últimas três semanas antes da realização do teste e na presença de qualquer uma destas alterações o exame era remarcado. Cada paciente realizou o teste na posição sentada numa cadeira confortável e com encosto para as costas, usando um clipe nasal e previamente à realização do teste, foram instruídos detalhadamente os procedimentos. Os pacientes respiraram por meio de um bocal de papelão descartável colocado entre seus dentes e foi assegurado de não haver vazamento durante a respiração. Inicialmente, foi solicitado que eles fizessem uma inspiração máxima (próximo à Capacidade Pulmonar Total- CPT) em seguida, após a colocação do bocal do espirômetro entre os dentes e a oclusão labial, foi solicitada uma expiração máxima e prolongada, próximo ao Volume Residual (VR), seguido de uma inspiração máxima. Durante as manobras da CVF não foi permitida a flexão anterior de tronco. Foram realizadas, no mínimo três aceitáveis e, no máximo, 8 manobras, respeitando o intervalo de um minuto entre elas. 4.9.4- Pressão Respiratória Máxima (PRM) A força muscular respiratória foi avaliada com base na Pressão Respiratória máxima (PRM). Após os pacientes receberem instruções quanto ao procedimento, os indivíduos foram avaliados com um manômetro digital MVD 300® (Globalmed®, Porto Alegre-RS, Brasil), calibrado de – 300 a +300 cm/H20, com precisão de 1cm e os testes foram realizados de acordo com as normas e recomendações da ATS/ERS. Cada paciente realizou o teste na posição sentada numa cadeira confortável e com encosto para as costas, estando o tronco num ângulo de 90º com coxas. Peças de vestuários que possam interferir com os esforços respiratórios máximos, tais como cintos apertados, faixas elásticas abdominais, cintas e espartilhos foram removidos. A PImáx foi medida com um bocal achatado de plástico rígido (Globalmed®, Porto Alegre-RS, Brasil) com um orifício de 2mm para diminuir a influência da pressão de fechamento da glote. Cada paciente realizou até seis manobras 51 para aquisição da PImáx, partindo do volume residual (VR) até a capacidade pulmonar total (CPT) e para determinação da PEmáx, os indivíduos foram orientados a realizar esforço expiratório máximo a partir da capacidade pulmonar total, sendo considerada a melhor das 3 manobras com variação < 10% entre elas. Em geral concedeu-se ao indivíduo, entre cada 2 manobras, um intervalo de repouso de 60 segundos. Os valores para PImáx e PEmáx medidos foram comparados com os previstos (PImax% e 107 PEmáx%) pelas equações propostas por Neder et al. . Figura 2. : Manovacuômetro digital MVD300® digital manometer (Globalmed, Porto Alegre- RS, Brasil). Fonte: Autores da Pesquisa, 2019. 52 4.9.5 - Ecocardiografia As imagens ecocardiográficas foram feitas utilizando ecocardiograma com doppler transtorácico Sonos 5500 (Hewlett – Packard, Andover, USA), com transdutor de 2.5 – 3.5 MHz. Para avaliar a função cardíaca, as principais variáveis analisadas serão: 1) Diâmetro da aorta (mm), 2) Átrio esquerdo (mm), 3) Septo interventricular (mm), 4) Parede posterior do ventrículo esquerdo (mm), e 5) Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (mm), além de pesquisa de regurgitações valvares, também foram analisados o diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSVE), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE), volume sistólico final, volume diastólico final e motilidade regional de parede avaliada pelo ecocardiograma no basal. O diâmetro sistólico e o diâmetro diastólico foram medidos a partir do traçado do modo M obtido a partir da observação do eixo longo paraesternal. Os volumes do ventrículo esquerdo e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foram analisados por meio do exame bidimensional, cortes duas e quatro câmaras pelo método de Simpson modificado. Todas as medidas ecocardiográficas foram realizadas e laudadas pelo mesmo médico ecocardiografista do HUAC e teve como referência as recomendações 108 das diretrizes das Sociedades Americana e Européia de Ecocardiografia . 4.9.6 - Teste de caminhada de seis minutos (TC6M) com análise de gases ventilatórios por telemetria Foi realizado em um corredor reto do Hospital Universitário, com um percurso de 30m, aplicado pelo mesmo examinador. A análise dos gases expirados foi obtida através de um analisador metabólico portátil (CORTEX, Metamax 3B®, Alemanha), com um sistema de respiração-para- respiração, que mediu o volume e simultaneamente as concentrações expiradas / inspiradas de CO2 e O2 e foi exibido em um computador em tempo real. Os sensores de oxigênio, dióxido de carbono e fluxo foram calibrados antes de cada teste, utilizando gases com conhecidas concentrações de oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono. O sensor de fluxo também foi calibrado antes de cada teste utilizando uma seringa de 3 litros. Após a familiarização do teste, os pacientes realizaram o 96 TC6M de acordo com a ATS , os pacientes usaram uma máscara de silicone digital acoplada à turbina TRIPLE-V®. As frequências cardíacas e saturação de oxigênio foram monitoradas durante o teste, enquanto a mensuração da frequência respiratória, pressão arterial sistêmica, e escala subjetiva de percepção de esforço (Borg 6-20) foram registradas em repouso e ao final de cada teste, 53 utilizando-se o frequencímetro (Polar®Electro-RS 800 Kempele, Finland CX) e esfigmomanômetro (BD® Heidelberg, Germany) e oxímetro de pulso (Choice®MMed; Hamburg Germany). Ao repouso, o paciente permaneceu sentado por pelo menos 5 minutos com monitorização ventilatória e receberam instruções quanto aos sinais de intolerância ou qualquer sintoma que colocasse em risco: tontura importante, bradicardia, hipotensão sintomática, dor precordial, palidez com sudorese fria, dentre outros; que foram critérios para interrupção do teste. Antes do início do TC6M os pacientes foram orientados para caminhar o mais rápido possível, em ritmo próprio, durante seis minutos com incentivos verbais, a cada 30 segundos, com frases (“ande o mais rápido que puder”, “você está indo muito bem”), sendo permitidas pausas na caminhada para descansar. A distância em metros foi registrada, assim como o número de vezes que o paciente parou para descansar e o tempo total em que permaneceu no descanso. Os seguintes dados foram obtidos respiração-a-respiração por meio de uma máscara de silicone conectada ao pneumotacômetro tipo turbina TRIPLE – V ® digital: captação pulmonar de oxigênio durante o TC6M (VO2, mL-kg.min-1), uma medida direta que refletiu o ajuste sistêmico do transporte de oxigênio, sendo o produto de débito cardíaco e da diferença de oxigênio entre os sistemas arterial e venoso sob taxa de trabalho constante submáxima limitado por tempo com velocidade auto-selecionada pelo paciente. O quociente respiratório ou razão de trocas respiratórias (RER) foi expresso pela relação entre a produção de VCO2 e o VO2 (VCO2/VO2), sendo indicativo do real esforço do paciente. O equivalente ventilatório de dióxido de carbono (VE/VCO2) slope foi observado pela relação entre a ventilação (VE), plotada no eixo Y e a VCO2 no eixo x, ambas mensuradas em L/min, sendo relacionado com a presença de alterações na relação ventilação-perfusão. 54 Figura 3. Teste de caminhada de seis minutos (TC6M) com análise de gases ventilatórios por telemetria Fonte: Autores da Pesquisa, 2019. 4.9.8 - Protocolo de Exercício O grupo 1 (controle) foi submetido à RC supervisionada e a prescrição do exercício foi realizada segundo o princípio Frequência (o quão frequentemente), Intensidade (quão forte), Tempo (duração), Tipo (modo ou que tipo), Volume (quantidade), Progressão (avanço) FITT-VP (American 109 College of Sports Medicine, ACSM) , com frequência de três dias semanais com uma dose de exercício equivalente a 36 horas de treinamento, divididos em exercícios de alongamentos, aeróbicos e resistidos. O protocolo de exercício adotado: alongamento e aquecimento (5-10 minutos) com intensidade entre 40% e 45% da freqüência cardíaca de reserva (FCR) foi calculada pela diferença entre a FCpico e FC repouso obtidas no TC6 com análise de gases. O exercício aeróbico em esteira (EA /20-30 minutos) foi contínuo, com intensidade progressiva, e referiu-se ao VO2 FC do limiar 55 anaeróbio (LA) obtido durante o TC6 com análise dos gases ventilatórios e da frequência cardíaca (FC) por cardiofrequencímetro Polar®RS 800 CX. Quanto à estimativa de (LA) foi obtida em 83% da amostra do nosso estudo, tomando como referência o ponto em que houve perda de linearidade entre a produção de dióxido de carbono (VCO2) e o consumo de oxigênio (VO2), identificado quando o equivalente ventilatório de oxigênio (VE/VO2) e a curva de pressão parcial de oxigênio alcançaram os valores mínimos seguidos por um aumento sistemático, enquanto a curva do equivalente 110, 111, ventilatório de dióxido de carbono (VE/VCO2) permaneceu constante ou levemente diminuída 112 . Em 17% da amostra, o LA foi indeterminado, devido à presença de oscilação ventilatória, neste 113 caso seguimos o protocolo com a intensidade de acordo com a obtida por Oliveira et al. a FC obtida no TC6 acrescido de 10% para o ocorrência de treinamento aeróbico. E desaquecimento (5-10 minutos) com intensidade entre 40% e 45% da FC de reserva. O exercício resistido (15- 20 minutos) consistiu em contrações dinâmicas, com intensidades derivadas de valores relativos entre 30% e 50% de repetição máxima (1-RM) e três séries de 8-10 repetições e 1 minuto de recuperação em cada série. O posicionamento e a estabilização foram padronizados para manter a velocidade constante e o controle respiratório, evitando apneias e 109 desfechos adversos da manobra de valsava . Para os extensores e flexores do joelho foi realizada com predomínio da fase excêntrica na cadeira extensora Carci (São Paulo, Brasil). Os exercícios de abdução e adução de quadril usavam caneleiras. E para os membros superiores foram realizados com halteres entre 0,5-2 kg. Apenas um grupo muscular foi exercitado, com um intervalo de 48 horas, e os pacientes também receberam orientações abrangentes de autocuidado relacionadas à IC. Grupo 2, RC + VNI; em modo de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), utilizando o sistema VPAP ™ Auto 25 ResMed (ResMed®USA) com máscara nasal Mirage ™ (Comfort classic, ResMed®USA). Inicialmente, o CPAP foi ajustado para 6 cmH2O e aumentou gradualmente até 8 cmH2O e de acordo com a tolerância de cada indivíduo por 20 minutos antes da sessão de treinamento. 56 Figura 4. Suporte ventilatório VPAP ™ Auto 25 ResMed (ResMed®USA) Fonte: Autores da Pesquisa, 2019. Grupo 3, realizou RC como descrita anteriormente, mais TMI mais TME; os sujeitos foram familiarizados com carga inspiratória, utilizando um resistor linear (Threshold® Inspiratory Muscle Trainer, Healthsean, NJ, EUA), que foi ajustado semanalmente de 30% a 40% do PImáx, uma válvula de mola quando os sujeitos geraram uma inspiração suficiente. O TME, seguimos o protocolo 23 realizado no estudo de Cahalin et al., O TME foi realizado utilizando o dispositivo resistor linear (Threshold® Inspiratory Muscle Trainer) no sentido inverso com uma carga entre 5 e 15% da PEmáx, 3 vezes por semana com/ TMI/15 minutos mais TME/15 minutos. 57 AVALIAÇÃO INICIAL – Estudo 1 Avaliação clínica Avaliação inicial Antropometria Pré- Reabilitação MLHFQ+ Espirometria Cardiovascular PImáx + PEmáx TC6M com análise de gases por telemetria G r u p o 1 G r u p o 2 Grupo 3 R C - C o n t r o l e R C + V N I R C + T M I + T M E RC + VNI Reavaliação após 12 semanas Do Programa de RC Figura 5: Desenho Experimental do Primeiro Estudo 58 AVALIAÇÃO INICIAL- Estudo 2 Avaliação Clínica A v a l i a ç ã o I n icial Antropometria P r é - P r o g r a m a d e PImáx + PEmáx exercícios T C 6 M Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Exercício EA + TMI EA + TMI + TME Aeróbico (EA) Reavaliação após 12 semanas Do Programa de exercícios Figura 6: Desenho Experimental do Segundo Estudo 59 4.10- Estratégia Estatística As variáveis foram armazenadas em um banco de dados e analisadas através do Software estatístico Statistical Package for Social Science (S.P.S.S - versão 20.0/Windows). As variáveis quantitativas, a distribuição normal foi verificada, no primeiro estudo, com o teste de Shapiro-Wilk e assumindo a distribuição normal, as variáveis intragrupo foram analisadas por Two-way ANOVA. Em relação às mudanças no pré e pós o programa de RC proposto entre os grupos controle versus terapias adjuvantes foram estudadas por análise de variância para medidas repetidas (ANOVA) e o erro tipo I através de múltiplas comparações foi controlado usando o Bonferroni post-test. A relação entre as varáveis que influenciam o VO2 pico obtido no TC6M utilizou-se o coeficiente de correlação de Pearson e a regressão linear múltipla. As variáveis categóricas foram expressas em porcentagem (%), as variáveis qualitativas foram apresentadas em frequência absoluta, e o teste do qui-quadrado foi utilizado para comparar os dados categóricos. Para todas as análises, os resultados foram considerados como significativamente menores ou iguais a 5%. Devido o tamanho da amostra testes não paramétricos foram aplicados; para análise intragrupo foi realizado o Wilcoxon e em relação à diferença observada entre os grupos foi aplicado o teste de Kruskal-Wallis. No segundo estudo uma distribuição normal dos dados foi verificada pelo teste de Shapiro- Wilk. A análise intrasujeito foi usada no teste t pareado para avaliar a mudança induzida pelo treinamento. Alterações nas variáveis quantitativas pré e pós-exercício entre os grupos controle versus EA e TMI ou EA mais TMI mais TME foram estudadas através da análise de variância para medições repetidas (ANOVA) e erro tipo I devido a comparações múltiplas foi monitorado usando pós - Teste de Bonferroni. As variáveis qualitativas foram apresentadas em frequência absoluta e o teste do qui-quadrado foi utilizado para comparar os dados categóricos. Para todas as análises, os resultados foram considerados significativos, menores ou iguais a 0,05 ou 5%. No terceiro estudo, as evidências geradas por esta revisão foi baseada na abordagem GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation). As estimativas de efeitos combinados foram obtidas comparando a variação percentual média quadrática mínima da linha de base ao final do estudo para cada grupo e foram expressas como a diferença média ponderada entre os grupos. Cálculos feitos com o Review Manager versão 5.3 (Copenhague, Centro Nórdico Cochrane, Colaboração Cochrane). Para comparar os tamanhos de efeito do TMI em diferentes 60 alterações; na cinética e VO2 pico e na comparação entre grupos TMI versus grupo controle/simulação; e tanto na insuficiência cardíaca como em indivíduos saudáveis. Um valor α de 0,05 foi considerado significativo. A heterogeneidade estatística do efeito do tratamento entre os estudos foi avaliada pelo teste Q de Cochran e teste de inconsistência I2, em que valores acima de 25% e> 70% foram considerados indicativos de heterogeneidade moderada e alta, respectivamente. 61 5- RESULTADOS E DISCUSSÕES 62 Os resultados e discussão serão descritos na forma de dois artigos científicos produzidos nesta tese. Para responder ao primeiro objetivo específico, elaboramos o artigo intitulado Artigo 1- “Additional effects of inspiratory and expiratory muscle training versus non- invasive ventilation as an add-on to conventional cardiac rehabilitation on Chronic Heart failure: Pilot study”. O artigo 1 foi submetido no Journal of Bodywork and Movement Therapies, Scopus 80%, área 21 da Capes Artigo 2- Is there any additional benefit in using inspiratory concomitant expiratory muscle training in chronic heart failure with reduced ejection fraction?” Pilot study O artigo 2 pretendemos submetê-lo ao Arquivos Brasileiro de Cardiologia, Qualis A2, área 21 da Capes Artigo 3- “Impact of Inspiratory Muscle Training in Oxygen Uptake Kinetics in Patients with Chronic Heart Failure versus Healthy Individuals: A Systematic Review” 63 Original Investigation Running title: Additional Effects of Inspiratory and Expiratory Muscle Training versus Non-invasive Ventilation as an add-on to Conventional Cardiac Rehabilitation on Chronic Heart Failure: Pilot Study Short running: Cardiac rehabilitation Associated Two Add-on Therapies Authors: 1 2 3 Clênia Oliveira Araújo PT, MSc ; Guilherme A F Fregonezi PT, PhD Gerson F Souza 1 1 PT, PhD ; Selma Bruno PT, PhD Affiliation: 1 Center for Cardiac and Metabolic Rehabilitation, Onofre Lopes University Hospital, Brazilian Company of Hospital Services and Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande do Norte, Natal- RN, Brazil. 2 Pneumo CardioVascular Laboratory, Onofre Lopes University Hospital, Brazilian Hospital Services (EBSERH), Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande of Norte, Natal- RN, Brazil. 3 Laboratory of Technological Innovation in Rehabilitation, Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande of Norte, Natal- RN, Brazil. Corresponding Author: Selma Bruno Address: Physiotherapy Department, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Avenida Senador Salgado Filho, 3.000, Lagoa Nova, Natal, RN, Brazil, CEP: 59.078-970. Email: selma.bruno@gmail.com. Funding: The authors have no disclosures of funding for research, authorship, and/or publication of this article. Conflict of Interest: The author(s) declare no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship and/or publication of this article. All authors have read and approved the manuscript 64 Abstract Background: There is a gap in the literature from expiratory muscle training (EMT) plus inspiratory muscle training (IMT) in chronic heart failure (CHF). Objetives: To explore and to compare additional effects of two add-on therapies the cardiac rehabilitation (CR); EMT with IMT versus CR plus NIV in CHF. Methods: Patients with CHF (left ventricular ejection fraction; LVEF≤40%) were randomized into three groups: Group1 (control): CR; Group 2: CR+NIV; Group 3: CR+IMT (load 40% of MIP) +EMT (load 5-15% of MEP), and received CR three times per week. Seventeen patients completed the program. Pre and post twelve weeks follow- up outcomes included the measures: Six-minute walking distance (6MWD), oxygen consumption (VO2 peak), respiratory muscle strength, lung function, and quality of life using the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). Results: The groups were similar for 6MWD and VO2peak, but there was a significant difference in MLHFQ in adjuvant therapies compared to control (mean change 24.6 vs. 19.2 in CR+NIV, p= 0.0001, and 26.6 vs. 19.2 in CR+EMT+IMT, p<0.0001). CR plus NIV led to an additional increase in forced vital capacity, p= 0.020) compared to control. CR+EMT+IMT showed additional benefit in maximal inspiratory and expiratory pressures with an increase of 83% in MIP and 48% in MEP compared to both groups (p<0.0001). Conclusions: CR plus NIV versus CR plus EMT plus IMT may provide additional benefits on quality of life. However, the combination of EMT plus IMT and CR demonstrated being better in improving ventilatory muscles performance for HF patients. Keywords: cardiac rehabilitation. respiratory muscle training. non-invasive ventilation. chronic heart failure Highlights • CHF patients, co-adjuvant therapies to CR provided additional benefits in the MLHFQ; • Co-adjuvant therapies can contribute similarly in exercise tolerance to CR in CHF; 65 • IMT+ EMT provided additional increase in MIP and MEP in CHF reversing muscle weakness. • NIV contributed to additional benefit of FVC, without restoring muscle strength Introduction Chronic heart failure (CHF) is a complex clinical syndrome, characterized by exercise intolerance. Patients with CHF have progressively reduced exercise capacity, which is a predictor of mortality (Ponikowski et al., 2016; Conraads et al., 2013). The physiopathology of exercise intolerance in CHF is multifactorial involving a large number of mechanisms of the complex interaction between the cardiovascular, respiratory, metabolic, muscular and neurohumoral systems (Conraads et al., 2013). The ventilation/perfusion heterogeneity present in HF adds workload to the respiratory muscles, which generates greater reflex vasoconstriction of the locomotive muscles to adjust the blood flow to the respiratory muscles, characterizing the theory of oxygen theft (Poole et al., 2012; Piepoli et al., 1999). Cardiac rehabilitation (CR) is an important intervention for CHF patients who have been recommended in international guidelines due clinical evidence (Smith et al., 2019; Long et al.,2019). Nevertheless, in recent years, different as CR add-on therapy additional which are associated with conventional CR programs have been introduced in the literature aiming to improve the transport of oxygen. Non-invasive ventilation (NIV) has demonstrated to be effective to improve cardiorespiratory work. A previous study (Cheng et al., 2016) evidenced that NIV use in CHF was associated with an improvement in left ventricular ejection fraction (LVEF) and atrial natriuretic peptide. In another study (Olson et al., 2010), it was observed that the use of NIV in stable CHF 66 subjects reduces respiratory workload, which in turn contributed to increased blood flow to the active locomotor muscles and improved exercise tolerance (Olson et al., 2010). Another relevant add-on therapy related in exercise tolerance in CHF is inspiratory muscle training (IMT) and has been demonstrated in the last decade to be efficient in improving inspiratory muscle strength, functional capacity, ventilatory response to exercise, improved limb blood flow, improved cardiac and peripheral autonomic controls (Chiappa et al., 2007; Sadek et al., 2018; Mello et al., 2012; Montemezzo et al., 2014). IMT as an add-on therapy showed to provide additional benefits in serum biomarkers in moderate CHF subjects (Adamopoulos et al., 2014). The ventilatory inefficiency in HF can also be aggravated as a result of expiratory muscle weakness, protocols involving the combination of inspiratory muscle training (IMT) and expiratory muscle training (EMT) may be innovative and have an additive effect, further improving performance outcomes exercise after respiratory muscle training TMR. Despite of the probable benefit of IMT plus EMT in athletes (Illi et al., 2012), however, there is a gap in the literature in HF, with only a series of case reports (Dosbaba et al., 2015) showing improvement in ventilatory parameters; however, these beneficial effects have not yet been confirmed by any randomized studies. Thus, we performed this randomized study in order to determine the effects of inspiratory plus expiratory muscle training versus non-invasive ventilation as add-on therapy RC in HF subjects. Our hypothesis is that the IMT+EMT as cardiac rehabilitation add-on therapy can offer better benefits than NIV or cardiac rehabilitation 67 alone. Our study aims to contribute to clinical decision-making during CR programs by providing our preliminary results. Methods Study design This is a randomized controlled clinical trial to evaluate the effects of inspiratory plus expiratory muscle training versus non-invasive ventilation as add-on therapy RC in HF subjects. The study was approved by the Research Ethics Committees under no. 1.972.470, co-participant of the Alcides Carneiro University Hospital; under no. 1.979.651, and this trial was registered with ReBEC (RBR 7ZCCGR). All the participants signed the Informed Consent Form; in accordance with the Declaration of Helsinki. Participants Patients were recruited from the cardiology sector of the Alcides Carneiro University Hospital (EBSERH - UFCG) and following the inclusion criteria: age> 18 years, of both genders, with NYHA class II and III clinical diagnosis of CHF and LVEF ≤ 40% defined by the baseline echocardiogram, no history or diagnosis of chronic or renal respiratory disease, musculoskeletal diseases. All subjects with clinical stability in CHF defined by absence of recent change in drug control, or hospitalizations in the last three months. Patients with cardiac decompensation and uncontrolled diabetes mellitus or systemic infections were excluded. All drugs in use were maintained during all stages of the study and the patients were evaluated before and after 12 weeks. The assessments were performed on three different days, consisting of clinical evaluation, 68 anthropometry, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) and pulmonary function on day 1; maximal inspiratory and expiratory pressures (MIP plus MEP) on day 2; and on day 3; the 6MWT with ventilatory gas analysis. Randomization The conventional randomization was performed using opaque envelopes. An independent individual generated a sequence of random numbers by placing numbers into sealed envelopes. Subjects were random and consecutively allocated into three, group 1: supervised cardiac rehabilitation (CR -control), group 2: CR plus noninvasive ventilation (CR+NIV) and group 3: CR+RMT (respiratory muscle training including IMT + EMT. Measurements The EASY ONE (Winspiro, Zurich, Swiss) spirometer was used to measure Forced Vital Capacity (FVC), forced expiratory volume in the first second (FEV1), and FEV1/FVC ratio. The criteria for acceptability and technical reproducibility followed the recommendations of the American Thoracic Society (Laszlo, 2006). The results were obtained and compared with according to Brazilian population reference values, and the highest spirometry values among the reproducible curves were considered (Pereira et al., 2007). The six-minute walk test was performed according to the previous standard (ATS, 2002). After familiarization with, the subjects performed the test in a 30-m corridor. The analysis of expired gases was obtained through a portable breath‐by‐ breath metabolic analyser (CORTEX, Metamax 3B, Leipzig Germany). The device was 69 calibrated in relation to the flow sensor and volume of O2 and CO2 gases before each test. Heart rate and respiratory rate, systemic blood pressure, oxygen saturation and subjective effort perception scale (Borg 6-20) were recorded at rest and at the end of each test using a heart rate monitor (Polar, Electro-RS 800, Kempele, Finland), a sphygmomanometer (BD, Heidelberg, Germany) and a pulse oximeter (Choice, MMed, Hamburg, Germany). The quality of life (QoL) with MLHFQ validated for the Brazilian population was used (Carvalho et al., 2009). The MLHFQ comprises 21 items related to six-point Likert scales representing different degrees of CHF impact on quality of life (QoL). The scales vary from 0 (none) to 5 (maximum limitation), with the highest score being indicative of worse QoL. The maximum inspiratory and expiratory pressure were evaluated using a MVD ® 300 digital manometer (Globalmed, Porto Alegre-RS, Brazil), calibrated from -300 to +300 cm/H20, and according to the ATS/ERS standards and recommendations (ATS, 2002). Subjects received instructions and the manoeuvre was explained prior to the test. MIP was measured from residual volume and MEP from total lung capacity. A maximum of five tests with a one-minute interval between them was considered for analysis for each evaluation. The highest value of each test was considered for analysis and the obtained results were compared with previous reference values for the Brazilian population (Neder et al., 1999). 70 Study protocol All groups underwent to a structured Cardiac Rehabilitation (CR) and individualized exercise program supervised by a physiotherapist. The CR included aerobic exercise (AE) training and resistance exercise training. The AE training were prescribed following previous guidelines and the principles of Frequency, Intensity, Time, Type with addition of Volume and Progression (FITT-VP - American College of Sports Medicine, ACSM) (Garber et al.,2011). The frequency was three times a week with one exercise dose equivalent to 36 hours of training, divided into aerobic and resistance exercises. The AE was performed on a treadmill and consisted of: 5-10minutes of warm-up and cool-down with intensity between 40-45% of the reserve heart rate (HR) obtained in the 6MWT and 20 minutes with intensity based on VO2 HR of the anaerobic threshold (AT) (ATS, 2003; Oliveira et al., 2016). Resistance exercise training consisted of three sets of 8-10 repetitions of dynamic contractions with 1 minute of recovery between each series with intensities between 30-50% of one maximum repetition (1-MR). Patients were instructed to avoid 21 the Valsalva maneuver. The knee extensors and flexor muscles were trained in a Carci Bonnet Duplo chair (São Paulo, Brazil). The upper limbs were trained using Dumbbells between 0.5-2kg. All subjects received comprehensive self-care guidance related to CHF. Group2 - CR+NIV, additionally received modality Continuous Positive Airway Pressure (CPAP), using the VPAP™ Auto 25 ResMed System device (ResMed, USA) and a Mirage nasal mask (Comfort classic, ResMed, USA). The CPAP was adjusted to 71 6 cmH2O and gradually increased to 1 cmH2O until of 8 cmH2O and according to the tolerance of each subject. The CPAP was delivered for 20 minutes before the training session. Group3 CR+RMT underwent Respiratory (inspiratory and expiratory) muscle ® training. The IMT was performed using a linear resistor (Threshold Inspiratory Muscle Trainer, Healthspan, NJ, USA), that was adjusted weekly, between 30% to 40% of PImax. For the EMT, we followed the protocol performed in the (Cahalin et al., 2001) study using the threshold inspiratory muscle in the reverse direction with a load between 5 and 15% of PEmax. The respiratory muscles were trained on the same day and the frequency of CR with duration of 30 minutes, 15 minutes for IMT and 15 minutes for EMT. Statistical analysis The potential of satisfactory effects showed an estimated mean increase of 10% in Six-minute walk distance (6MWD) for the group (CR control), and greater than 20% in 6MWD may be consistent to detect an additional effect in the other groups to have a Power of 80% to detect a 10% difference in 6MWD (Shoemaker et al., 2013) change. The primary outcome was the 6-minute walk distance, based on a previous study by (Shoemaker et al., 2013), assuming a Type 1 error rate of 0.05 and a Type 2 error rate of 0.2 with a magnitude difference in the 6MWT. The data were analysed using the Statistical Package for Social Sciences software (SPSS-version-20.0/Inc./USA). In the quantitative variables, the normal distribution of data was verified by the Shapiro-Wilk test and assuming this distribution, the intragroup was analysed by Two-way ANOVA. Changes in pre and post CR variables between the control versus adjuvant therapies 72 were studied by analysis of variance for repeated measures (ANOVA) and type I error was controlled using the Bonferroni post-test. For all analyses, the results were considered as significantly less than or equal to 5%. Results A total of 33 patients were screened for study eligibility, 6 did not agree to participate in the study, 6 had geographic difficult to participate throughout 3 months. Four patients left the RC due to changing of drug. A total of 21 subjects were included and randomized into three groups. Of the included patients, seventeen completed the exercise program (Fig 1). The groups were homogeneous regarding the anthropometric, clinical and functional characteristics (Table 1). Patients before CR had reduced exercise capacity, FVC, and maximal inspiratory and expiratory pressures, according to (Table 1). Within-group analysis with isolated CR showed an increase in MIP of 24%, CR + NIV in 28%, and the IMT+EMT+CR group of 83% in MIP. (Table 2). For the within-group comparison all groups improved the parameters of functionality walking distance and peak VO2 in the 6MWT after the intervention period for 12 weeks. There was an increase in the distance from 11% Group 1; (342 ±43 vs 378±44), 23% (Group 2; 344±28 vs. 425±44) and 25% Group 3; (343± 40 vs. 429±54), but with no statistically significant difference between groups (Table 2). Regarding peak VO2 in the 6MWT, post-CR; all groups showed improvement; Group1 (10.60±1.51 vs.11.80±1.91, p=0.004), Group2 (11.48±1.51 vs. 13.80±1.92, p=0.001, Group3 (12.00±3.08 vs. 14.20±3.42, p<0.0001), but none showed significant difference between groups (Table 2). 73 In spirometry, patients had pre-rehabilitation FVC (66.5% of predicted value), so FVC and FEV1 showed an increase in all groups after the intervention. However, there was only a between-group significant difference in FVC (2.7±0.11 vs 3.08±0.02, p=0.020) in the CR plus NIV. Regarding QoL, there was an additional statistically significant gain in both coadjuvant therapies associated with CR when compared to conventional CR (Mean change from 24.6 vs. 19.2 (group control) in CR plus NIV, p=0.0001, and mean change from 26.6 vs. 19.2 (group control) in CR plus TMR, p<0.0001; Fig. 2). The maximal inspiratory and expiratory pressures showed increases in each group, but only the CR+EMT+IMT showed a between-group significant difference with an average increase of 83% of the MIP, and an average gain of 48% of MEP after the intervention period (Table 2). Discussion This study was designed to compare add-on therapies associated with CR in subjects with CHF and reduced LVEF. We analysed the effects of add-on therapies as NIV and RMT. The preliminary results of the program improve functional capacity, peak VO2 on the 6MWT in patients with CHF, with reduced functional capacity and inspiratory and expiratory muscle weakness. Both add-on therapies associated with CR showed additional benefits in quality of life. There was an additional effect in FVC of CR+NIV when compared to CR alone. Furthermore, CR+RMT leads to an additional benefit in static respiratory pressures (MIP and MEP) compared to the other groups. Add-on therapies associated with CR showed similar results regarding exercise tolerance. Nevertheless, the magnitudes of changes were in CR+NIV with one variation of 81 meters versus 86m in CR+RMT group, and 36m in CR group (Fig 2). A previous 74 study (Shoemaker et al., 2013) estimated a minimal clinically important difference in CHF for the 6MWT of 30.1m. The possible justifications for increasing exercise tolerance with add-on therapies could be based on the reduction of respiratory work associated with increased peripheral oxygenation, as previously described (Olson et al., 2010; Chiappa et al., 2008) (Winkelmann et al., 2009) showed similar results in relation to the 6MWD with a mean difference of 80m in patients with CHF who underwent IMT+ aerobic exercise (AE). Regarding the effects of NIV prior to the 6MWT in CHF, the meta-analysis of (Bundchen et al., 2014) showed an average difference in 6MWD of 65.29m. There was also a mean difference in VO2 peak above 10% (CR group), approximately 20% (CR+NIV) and 19% (CR+EMT+IMT), allowing the higher VO2 in the group that performed add-on therapies (Fig 2). This increase in peak VO2 after CR is satisfactory and represents a good prognosis in CHF and could be potentially relevant (Frankenstein et al., 2007). A meta-analysis by (Rees et al., 2004) which included 1,126 patients with CHF showed an improvement of VO2 peak in of 2.16 ml/kg/min, or a 13% increase. We also found additional benefits in lung function in the CR plus NIV group. In this group FVC significantly increased, as well as quality of life (QoL) when compared to the CR group isolated (Table 2). Previous studies (Wittmer et al., 2006) which used NIV with CPAP modality at 8cm/H2O demonstrated similar benefits after 2 weeks of intervention; these authors found improvement in lung function and tolerance to daily activities in CHF with approximately 28% increase in 6MWD. Another study by (Bittencourt et al., 2017) which used NIV with CPAP modality at 10cm/H2O for 10- week associated with AE and resistance in HF, showed additional benefit in QoL. 75 In relation to the CR plus RMT, it is important to highlight the additional benefits in the MIP and MEP with improvements of 83% and 48% respectively, when compared to the other groups, and in the QoL compared to the CR group (Table 2). A previous study (Kawauchi et al., 2017) evaluated the influence of low load IMT (15%- MIP) associated with resistance training (RT- 0.5kg) in CHF or the moderate load of (30%-MIP) and RT (50%-1RM), finding 6MWT increase of 9% and 16% respectively, after training. In a meta-analysis published by (Neto et al., 2016) showed that IMT associated with CR in CHF improves MIP and QoL without any benefits in MEP when compared to isolated CR. The effect of CR+RMT on exercise capacity is remarkable when compared with the results of CR group. We hypothesize that the of IMT and EMT plus CR could influence the prognosis of CHF subjects. In our study there was the presence of inspiratory muscle weakness in 100% of pre-rehabilitation patients (MIP<70% of predicted) and in 84% (MEP<80% of predicted), (Table 2). Our results are similar to a previous study (Marco et al., 2013). Such reductions in the static respiratory muscles pressures may have individually contributed to the gain in MIP, even in the groups that did not receive RMT, showing a gain of 24% in the CR group (control) and 28% in CR+NIV in the MIP. In addition, there is the possibility that the AE positively impacts and prevents tumor necrosis factor, decreasing the loss of diaphragmatic strength, improving MIP (Magner et al., 2013). Winkelmann et al. (2009) also showed an unexpected gain higher than ours, with AE in CHF (72% increase in MIP), and a significant improvement with AE+IMT of 110% in MIP; these benefits were justified due to the poor clinical conditions of the patients. 76 Despite the relevance in the gain of both expiratory and inspiratory muscle strength, EMT in CHF is not clear in the literature, presenting only two studies that report an increase in functional performance of the ventilatory muscles and in exercise tolerance (Dosbaba et al., 2015; Mancini et al., 1995). In healthy subjects, the meta- analysis by (ILLi et al., 2012) showed that IMT+EMT may improve exercise performance compared to isolated IMT, especially in individuals with lower physical conditioning, and suggested that constant load tests better detect changes after RMT than incremental maximal tests (Illi et al., 2012). The guidelines for IMT in HF already recommend inspiratory loads between 30% and 60% of MIP. However, there is no protocol for expiratory loads in relation to EMT, so it is not known which the best expiratory load is for EMT that contributes to benefits without adverse effects in CHF. Thus, values of expiratory load between 5-15% in this study were based on the study of (Cahalin et al., 2001), being satisfactory and without adverse effects to those with CHF. Restoration of ventilatory muscle strength may have an attenuation effect of the pathophysiological process involving the progression of HF with reduced LVEF, and it appears that increases in the strength of ventilatory muscles may contribute to gain in 6MWD and VO2 peak (Fig 2). The additional benefits of aerobic/peripheral/IMT may result in improved pathophysiological and functional in HF with reduced LVEF (Loutaris., 2018). The benefits of EMT+IMT depend on the degree of physical fitness and respiratory muscle weakness, on mechanical, metabolic and energetic mechanisms related to oxidative stress, in addition to skeletal myopathy and changes in muscle fibre type (Tikunov et al., 1997; Strassburg et al., 2005; Wong et al., 2011). 77 Although this study included several strengths, we assume that we have potential limitations. Our study was designed to evaluate the of two different add-on therapies CR associated. Considering that the literature still lacks studies comparing the efficacy of EMT + IMT on CHF, our study allows us to conclude the viability of this add-on therapy for these subjects. Our major limitation is the small sample size; therefore, our conclusion must be interpreted with caution. The study preliminary results may provide new information about how expiratory muscles and contribute to better understand the effects of add-on therapies as tools to CR. Acknowledgments The authors thank the institutions that lent equipment: the Alcides Carneiro University Hospital; the State University of Paraíba and the Onofre Lopes University Hospital. 78 References 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016; 37: 2129–2200. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128. 2. Conraads, VM, Van Craenenbroeck, EM, De Maeyer C, Berendoncks AMV, Beckers PJ. Unraveling new mechanisms of exercise intolerance in chronic heart failure: role of exercise training. Heart Fail Rev. 2013; 18(1): 65-77. http://dx.doi.org/10.1007/s10741- 012-9324-0. 3. Poole DC, Hirai DM, Copp SW, Musch TI. Muscle oxygen transport and utilization in heart failure: implications for exercise intolerance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012; 302: H1050- H1063. http://dx.doi.org/10.1152/ajpheart.00943.2011. 4. 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Total Group 1 Group 2 Group 3 Age,years 58.8±9.1 59.8±6.9 57.8±9.9 59±11.2a Gender, M/F 9/8 4/2 2/3 3/3a Height, m 158.6±7.7 160±7.9 159±6.3 157±9.5a Weight, kg 70.5±8.2 70.9±5.7 67.6±11.2 73±7.2a Body mass index, kg/m2 28±3.25 27.6±3.7 26.8±2.3 29.6±1.89a LVEF(%) 34.1±4.49 34.6±4.8 35.3±4.36 32.3±4.58a Etiology of CHF Ischemic cardiomyopathy, n1 7 6 5 6a Comorbidities Hypertension 17 6 5 6a Dyslipidemia 17 6 5 6a Glucose intolerance 9 3 4 2a DM tipo II 4 2 1 1a Drugs, % Angiotensin-converting 100% 100% 100% 100% inhibitors ß-blocker 86.6% 80% 100% 80% Antiplatelet 80% 80% 80% 80% Vastarel 25% 25% 25% 25% Isosorbid mononitrate 25% 25% 25% 25% Spirolactone 50% 50% 50% 50% Furosemide 25% 25% 25% 25% Spirometry FVC, L 2.69±0.11 2.65±0.08 2.74±0.14 2.70±0.11a FEV1, L 2.19±0.10 2.17±0.06 2.23±0.13 2.17±0.10 a FEV1/FVC 0.80±0.018 0.81±0.023 0.81±0.012 0.80±0.019 a MLHFQ 31.7±4.3 30.5±1.3 31.6±1.6 33±7.5a 6MWD, m 343±36 342±43 344±28 343±38a MIP, cm/H20 57.8±8.8 58.5±9.7 57.5±8.8 57.5±9.3 a MIP, % predicted 63.8±7.17 64.5±9.9 64±4.6 63±7.0a MEP, cm/H20 72.5±11 72.1±11 73.0±12 72.5±11 a MEP, % predicted 75.8±10 75.6±15 77±3.27 75±12a VO2 peak, mL/kg/min 11.36±2.19 10.60±1.51 11.48±1.65 12.00±3.42 a 86 Values expressed as mean±SD, and percentage. Abreviations: CHF: Chronic Heart Failure, LVEF: left ventricular ejection fraction, FVC: forced vital capacity, FEV1: forced expiratory volume at first second; MLHFQ: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, 6MWD: six-minute walk distance, MIP: maximal inspiratory pressure, MEP: maximal expiratory pressure, VO2 peak: oxygen consumption at peak exercise. a Comparisons without statistic difference 87 Figure 2. Value between the groups of 6MWD, 6-min walk distance; general score MLHFQ, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; VO2 peak, peak oxygen uptake before and after cardiovascular rehabilitation (CR), CR plus noninvasive ventilation (NIV), CR plus respiratory muscle training (RMT). a - Two-way ANOVA for repeated measures. 88 Table 2. Results of spirometry, quality of life, exercise capacity. Group 1 (CR) Group 2 (CR + VNI) Group 3 (CR + EMT + IMT) a a a b Variable Pre Post P Pre Post P Pre Post P P 6MWD, m 342±43 378±44 0.001 344±28 425±44 0.001 343±38 429±39 <0.0001 0.0666 b b MIP, cm/H20 58.5±9.7 72.5±8.2 <0.0001 57.5±8.8 74.1±5.8 <0.0001 57.5±9.3 105±17 <0.0001 <0.0001 b b MEP, cm/H20 72.1±11 85.5±20 0.1390 73.0±12 83.5±12 0.0070 72.5±11 114±21 <0.0001 <0.0001 b b b MLHFQ 30.5±1.3 11.3±1.8 <0.0001 31.6±1.6 7±0.8 <0.0001 33.0±7.5 5±2.4 <0.0001 <0.0001 b b FVC, L 2.65±0.08 2.85±0.07 <0.0001 2.74±0.11 3.08±0.20 <0.0001 2.70±0.14 2.92±0.12 <0.0001 0.0200 FEV1, L 2.17±0.06 2.27±0.01 0.0250 2.23±0.13 2.42±0.11 <0.0001 2.17±0.10 2.36±0.12 0.0001 0.0640 FEV1/FVC 0.81±0.023 0.79±0.02 0.0100 0.81±0.012 0.78±0.02 0.0380 0.80±0.019 0.80±0.025 0.8890 0.2220 RER 0.90 ±0.02 0.92±0.02 0.0200 0.91±0.015 0.96±0.01 0.0040 0.91±0.020 0.96±0.015 0.0260 0.0666 VO2 peak, mL/kg/min 10.60±1.51 11.80±1.91 0.0040 11.48±1.65 13.80±1.92 0.0010 12.00±3.42 14.20±3.42 <0.0001 0.1390 VE/VCO2slope 36.60±1.66 34.36±1.94 0.0050 38.00±4.04 35.20±3.27 0.0010 37.30±2.07 34.50±2.00 <0.0001 0.4360 89 Abbreviations: 6MWD, six minute walk distance, MIP, maximal inspiratory pressure; MEP, maximal expiratory pressure, VO2 peak, oxygen consumption at peak exercise; MLHFQ, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; FVC, forced vital capacity; FEV1, forced expiratory volume in the 1st second; RER, respiratory exchange ratio; VE/VCO2slope, ventilator equivalent of carbon dioxide. a P - Differences comparisons intragroup using Two- way Anova. b P - Differences comparisons between groups using analysis of variance (ANOVA), with repeated measurements and the Bonferroni procedure 90 Table 3 - Variables that influenced the VO2 peak obtained in the 6MWT Pearson correlation Linear Regression R2 = 0,799 r p value ß P value Age (years) -0,391 0,150 - - Height 0,170 0,544 - - FVC post 0,613 0,015 0,274 0,041 MIP post 0,675 0,006 0,368 0,001 MEP post 0,757 0,001 0,398 0,001 Abbreviations: 6MWD, six minute walk distance, MIP, maximal inspiratory pressure; MEP, maximal expiratory pressure, VO2 peak, oxygen consumption at peak exercise; FVC, forced vital capacity 91 IS THERE ANY ADDITIONAL BENEFIT IN USING INSPIRATORY CONCOMITANT EXPIRATORY MUSCLE TRAINING IN CHRONIC HEART FAILURE WITH REDUCED EJECTION FRACTION? Authores: 1 2 3 Clênia Oliveira Araújo PT, MSc ; Guilherme A F Fregonezi PT, PhD Gerson F 1 1 Souza PT, PhD ; Selma Bruno PT, PhD Affiliation: 1 Center for Cardiac and Metabolic Rehabilitation, Onofre Lopes University Hospital, Brazilian Company of Hospital Services and Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande do Norte, Natal- RN, Brazil. 2 Pneumo CardioVascular Laboratory, Onofre Lopes University Hospital, Brazilian Hospital Services (EBSERH), Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande of Norte, Natal- RN, Brazil. 3 Laboratory of Technological Innovation in Rehabilitation, Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande of Norte, Natal- RN, Brazil. Corresponding Author: Selma Bruno Address: Physiotherapy Department, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Avenida Senador Salgado Filho, 3.000, Lagoa Nova, Natal, RN, Brazil, CEP: 59.078-970. Email: selma.bruno@gmail.com. Funding: The authors have no disclosures of funding for research, authorship, and/or publication of this article. Conflict of Interest: The author(s) declare no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship and/or publication of this article. All authors have read and approved the manuscript 92 ABSTRACT Background: The additional benefit of expiratory muscle training (EMT) plus inspiratory muscle training (IMT) in HF has not yet been confirmed by any randomized trial. Objective: To evaluate the effects of EMT plus IMT versus IMT alone in HF. Methods: Randomized controlled trial. Fourteen patients with HF, left ventricular ejection fraction (LVEF <40%) were randomized into three groups: Group 1: usual care (control); Group 2: IMT (40% MIP load), Group 3; IMT plus EMT (5-15% MEP load), and received an exercise program for 12 weeks, three times a week. The outcomes were: six-minute walking distance (6MWD), pulmonary function, and maximal inspiratory and expiratory pressure (MIP; MEP). Results: There was additional improvement after training by combining IMT plus EMT at 6MWD (339 ± 39 vs. 434 ± 31; p = 0.037) and for maximal voluntary ventilation (MVV) (69.6 ± 2.7 vs.77, 4 ± 4.0; p = 0.021); compared to isolated usual care. The in MEP of; (75 ± 13 vs. 115 ± 16; p = 0.002); when compared to isolated IMT. Conclusions: Preliminary results from this study suggest that IMT plus EMT may contribute to an additional effect to improve the performance of respiratory muscles without adverse effects in patients with HF with reduced left ventricular ejection fraction. Keywords: Heart Failure; Expiratory muscle training; Inspiratory muscle training Brazilian Registry of Clinical Trials; ReBEC, number: RBR 7ZCCGR: http://www.ensaiosclinicos.gov.br/ 93 Introduction Cardiac rehabilitation is an important intervention for individuals with heart 1 failure (HF), recommended in international guidelines due to clinical evidence. However, in recent years, complementary therapies; how inspiratory muscle training (IMT) has been introduced in the clinically relevant medical literature, and the severity of inspiratory muscle weakness measured by maximal inspiratory pressure (MIP) is a 2 3 predictor of mortality and survival in patients with HF. Therefore, the reduction in 2 MIP and exercise capacity proportionally increase the risk of mortality in HF. Poor inspiratory muscle performance may also be associated with increased 4 ventilatory impulse and is strongly correlated with HF severity. Recognizing the importance of IMT in HF, some considerations regarding expiratory muscle weakness 5 should be considered due to a significant relationship with rapid superficial ventilation 6 dyspnea index , ventilatory equivalent of CO2, and type B natriuretic peptide levels in 5 HF. Thus like; diaphragmatic dysfunction in HF; correlates significantly with the 7 reduction in maximal expiratory pressure (MEP). There is evidence in healthy individuals that the decline in MEP may be greater than MIP during incremental aerobic cycling tests (19% MEP and 13% reduction in MIP, p <0.05). And this decline is significantly correlated with the slow component of oxygen consumption after constant load exercise (MEP, r = 0.75, p <0.05, and for MIP, 8 r = 0.55, p <0.05). Over the past two decades, the influence of respiratory muscles has been observed as a potential limiting factor for high intensity exercise in healthy individuals. Although IMT is well established as an ergogenic feature that improves sports 94 9 performance, this feature does not improve maximal expiratory pressure. In the meta- 10 analysis, ILLi et al. showed that, in athletes, inspiratory and expiratory muscle training (EMT) may be superior in improving exercise performance. 10 Despite the additional benefit of IMT plus EMT in athletes , in HF, there is a gap in the literature, with only a series of case reports showing improvement in 11 ventilatory parameters. Therefore, these beneficial effects have not yet been confirmed by any randomized trial. Thus, we conducted this randomized trial to determine the effects of IMT plus EMT versus IMT in relation to respiratory muscle functional improvement and exercise tolerance in HF. METHODS Design and participants This is a randomized controlled clinical study, in which conventional randomization was performed using opaque envelopes. An independent individual generated a sequence of random numbers by placing numbers into sealed envelopes. Subjects were random and consecutively allocated into three groups: Group 1 control (usual care), Group 2 inspiratory muscle training (IMT), Group 3 (IMT plus Expiratory Muscle Training (EMT). Patients undergoing follow-up were evaluated at the cardiology sector of the Alcides Carneiro University Hospital (EBSERH - UFCG) and following the inclusion criteria: age> 18 years, of both genders, with NYHA class II and III clinical diagnosis of CHF and LVEF ≤ 40% defined by the baseline echocardiogram. During the program all 95 subjects were CHF stable (absence of recent change in drug control, or hospitalizations in the last three months). Patients with a history or diagnosis of chronic or renal respiratory disease, musculoskeletal diseases or cardiac decompensation and uncontrolled diabetes mellitus or systemic infections during the program were excluded. All drugs in use were maintained during all stages of the study and the patients were evaluated before and after 12 weeks. The assessments were performed on three different days, consisting of clinical evaluation, anthropometry, pulmonary function on day 1; maximal inspiratory and expiratory pressures (MIP plus MEP) on day 2; and the 6MWT on day 3. The study was approved by the Research Ethics Committees under no. 1.972.470, co-participant of the Alcides Carneiro University Hospital; under no. 1.979.651, and this trial was registered with ReBEC (RBR 7ZCCGR). All the participants signed the Informed Consent Form; in accordance with the Declaration of Helsinki. Procedures for measurements: The six-minute walk test (6MWT) was performed according to the previous 12 standard. After familiarization with, the subjects performed the test in a corridor of the University Hospital a 30-m corridor for 6 minutes. The heart and respiratory rate, systemic blood pressure, oxygen saturation and subjective perception of exertion (Borg; 6-20; for dyspnea and fatigue of lower limbs) were recorded at rest and at the end of each test, using a heart rate monitor (Polar, Electro-RS 800, Kempele, Finland), a sphygmomanometer (BD, Heidelberg, Germany) and a pulse oximeter (Choice, MMed, Hamburg, Germany). 96 The maximum inspiratory and expiratory pressures were evaluated using a rigid ® plastic flat mouthpiece and a MVD 300 digital manometer (Globalmed, Porto Alegre- 13 RS, Brazil), calibrated from -300 to +300 cm/H20, and according to the ATS/ERS standards and recommendations. Subjects received instructions and the manoeuvre was explained prior to the test. MIP was measured from residual volume and MEP from total lung capacity. A maximum of five tests with a one-minute interval between them was considered for analysis for each evaluation. The best of the three maneuvers with variation <10% between them was considered for analysis and the obtained results were 14 compared with previous reference values for the Brazilian population. The pulmonary function- The EASY ONE (Winspiro, Zurich, Swiss) spirometer was used to measure Forced Vital Capacity (FVC), forced expiratory volume in the first second (FEV1), FEV1/FVC ratio and maximal voluntary ventilation (MVV). The criteria for acceptability and technical reproducibility followed the recommendations of the 15 American Thoracic Society. The results were obtained and compared with according to Brazilian population reference values, and the highest spirometry values among the 16 reproducible curves were considered. Exercise protocol The control group 1; received guidelines for usual care (AE with walk in place flat (30- 40 minutes). Group 2; performed inspiratory muscle training (IMT) supervised three times per week with 30 minutes duration for 12 weeks. The IMT was performed ® using a linear resistor (Threshold Inspiratory Muscle Trainer, Healthspan, NJ, USA), 97 ® that was adjusted weekly between 30% to 40% of PImax. (Threshold Inspiratory Muscle Trainer, Healthspan, NJ, USA). Group 3 performed IMT associated with expiratory muscle training (EMT). Subjects were submitted to IMT with the inspiratory load Threshold®, that was adjusted weekly between 30% to 40% of MIP. For EMT we followed the protocol performed in 17 the Cahalin study et al. using the threshold inspiratory muscle in the reverse direction with a load between 5 and 15% of MEP. The respiratory muscles were trained with duration of 30 minutes, 15 minutes for IMT and 15 minutes for EMT. Statistical analysis The potential of satisfactory effects showed an estimated mean increase of 10% in Six-minute walk distance (6MWD) for the group (control), and greater than 20% in 6MWD may be consistent to detect an additional effect in the other groups to have a 18 Power of 80% to detect a 10% difference in 6MWD change. The primary outcome 18 was the 6-minute walk distance, based on a previous study by Shoemaker et al., assuming a Type 1 error rate of 0.05 and a Type 2 error rate of 0.2 with a magnitude difference in the 6MWT. The data were analysed using SPSS, v. 20.0 (Statistical Package for Social Science, IBM). In the quantitative variables, the normal distribution of data was verified by the Shapiro-Wilk test and assuming this distribution, the intragroup was analysed by Two-way ANOVA. Changes in the pre- and post-exercise between groups were studied by performing analysis of variance for repeated measurements (ANOVA) and type I error was controlled using the Bonferroni post-test. 98 For all analyses, the results were considered as significant, less than or equal to 0.05 or 5%. RESULTS A total of 27 patients with stable chronic HF were screened for eligibility, 9 declined to participate in the study. Four patients with HF discontinued the study because they presented alterations of diabetes mellitus. Of the participants, fourteen completed the exercise program for 12 weeks (Figure 1). 99 Assessed for eligibility (n= 27) Declined to participate (n=9) Randomized (n=18) Group 1 (Control) Group 2 (IMT) Group 3 (EMT+TMI) Allocated intervention (n= 6) Allocated intervention (n= 6) Allocated intervention (n= 6) Received allocated Received allocated Received allocated intervention (n= 6) intervention (n= 6) intervention (n= 6) Withdrawn (n= 2) Withdrawn (n= 1) Withdrawn (n= 1) DM II decompensation Change drug dose (n=1) Change drug dose (n=1) Ana l y s e d ( n = 4 ) A n a l y s e d ( n = 5 ) A n a ly s e d ( n = 5 ) Figura 1. Flowchart of the patients with HF the study 100 The groups were homogeneous, regarding the anthropometric, clinical and functional characteristics, as shown in (Table 1). After the 12-week intervention period, all groups improved functional parameters (6MWD) with increased walking distance in patients with HF of approximately 10% (Group 1- 340 ± 41 vs. 373 ± 39; p = 0.026), approximately 20 % (Group 2-342 ± 41 vs 408 ± 32, p = 0.002) and 28% (Group 3- 339 ± 39 vs. 434 ± 31, p <0.0001), compared to baseline values within each group (Table 2). As mentioned above (Table 2), there was an additional gain in 6MWD between-groups in patients with HF who performed IMT plus EMT and for maximal voluntary ventilation (MVV) (69.6±2.7 vs.77.4± 4.0; p= 0.021); compared to control. The groups were similar in terms of cardiovascular responses to exercise, both in response to heart rate and systolic blood pressure to exercise. In the comparison between the groups in HF, there was a significant increase of 59% in MIP in patients who underwent IMT (MIP, 57.2 ± 5.54 vs 90.6 ± 10 (p = 0.001) when compared to the control group. In the group 3 submitted to combined modality IMT plus EMT an additional increment in (MEP; 75 ± 13 vs. 115 ± 16, with increase of approximately 52%, p <0.0001) when compared to the other groups, both to the isolated IMT and to the control group. (Table 2) The increase in MIP for combined training was significant only when compared to control. DISCUSSION 101 This study was designed to compare a type of respiratory muscle training (RMT); combining expiratory and inspiratory muscle training, in patients with HFrEF. We analysed the possible additional benefits of EMT+IMT versus IMT, compared to the isolated usual care. All therapies can improve exercise capacity (distance achieved) in 6MWD, in patients with CHF, with reduced exercise capacity and inspiratory and expiratory muscle weakness, but only EMT+IMT showed additional benefits in MEP; compared to IMT and optimized 6MWD and maximal voluntary ventilation (MVV) compared to usual care alone in HF. The present study showed a prevalence of MIP reduction in 100% of patients with HF and mean age (59.3±8.1 years). In 84% of the HF sample, the MEP reduction was 29% (MEP of 73.77 ± 13.38) in patients with CHF (table 2). Similar data were also 19 found by Hammond et al. who evaluated patients with chronic HF with mean age (61±9 years) and who also observed statistically significant reductions in maximal 20 respiratory pressures. Another study of Marco et al., who evaluated patients with chronic HF who demonstrated similar data with 95.5% of the sample presenting a reduction in MIP ( <80% of predicted) and 85.7% of the sample with reduction of MEP, (MEP <80% of predicted). Such reductions in the static pressures of the respiratory muscles (PRM) in our patients may have contributed individually to the gain in MIP even in the groups that did not receive respiratory muscle training. Our study showed a gain of approximately 16% in the usual care group (control). In addition, we do not rule out the possibility that the isolated AE positively impacts secondarily the static respiratory pressures. It is pointed out that EA prevents tumor necrosis factor, decreasing the loss of diaphragmatic 102 21 22 strength, improving MIP . Winkelmann et al., also showed an unexpected gain higher than ours, with a 72% increase in MIP only with AE in CHF. In the present HF study, there was an additional benefit in MIP in both groups who performed both IMT (MIP, 57.2 ± 5.54 vs 90.6 ± 10; p = 0.001), as well as the group EMT+ IMT (MIP 56.4 ± 6.1 vs. 104.5 ± 13.4; p <0.0001) when compared to usual care isolated. The best increment of this training combining more inspiratory expiratory is probably due to the more adequate synergism of the thoracic-abdominal pressure gradient. The results presented in this study are in agreement with the results 23 obtained by Adamopoulos et al. (2014), and in the meta-analysis of Gomes Neto et 24 al., that evaluated the effects of the combination of aerobic exercise and IMT in patients with HF, evidencing additional benefits of IMT in the improvement of the MIP when compared to the conventional exercise training isolated, although it did not improve MEP. Despite the relevance to the gain of both maximal inspiratory and expiratory pressure, EMT in CHF, is not clear in the literature, presenting only two studies that report an increase in functional performance of the ventilatory muscles and in exercise 17, 25 26 tolerance. Guidelines for IMT in HF already recommend inspiratory loads between 30% and 60% of MIP. However, there is no protocol for expiratory loads in relation to EMT, so it is not known which the best expiratory load is for EMT that contributes to benefits without adverse effects to those with CHF. Thus, in this study, 17 the values of expiratory load between 5-15%, was based on the study of Cahalin et al., being satisfactory and without adverse effects to those with CHF. 103 In our study, HF patients who underwent IMT concomitantly with EMT showed an additional gain in 6MWD, with an increase (339 ± 39 vs. 434 ± 31; p = 0.037) compared to the control group. (Table 2) This is a significant increase in MEP (75 ± 13 vs. 115 ± 16, p <0.0001) compared to the other groups. Possible justifications for increasing exercise tolerance with this therapy may be based on reduced respiratory work and increased oxygenation in the peripheral muscle circulation in HF, as 27 28 previously indicated. In Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Mehani et al., showed that IMT plus EMT for 8 weeks (15% to 60% of MEP and MIP) resulted in a significant gain in lung function, respiratory muscle strength and 6MWD of 68.4 m in the IMT group and 33.5 m in the EMT group. The respiratory muscle endurance was improved with training, as evidenced by increases in maximal voluntary ventilation and restoration of respiratory muscle strength may have an effect on attenuation of the pathophysiological process involving the progression of HF with reduced LVEF, and it appears may contribute to gain in 6MWD. The additional benefits of ARIS aerobic/peripheral/ inspiratory muscle training may result in improved pathophysiological and functional exercise benefit in HF with 29 reduced LVEF . The benefits of EMT plus IMT depend on the degree of physical conditioning, and respiratory muscle weakness, on mechanical, metabolic and energetic mechanisms related to oxidative stress, in addition to skeletal myopathy, and changes in 30, 31, 32 muscle fiber type. Although the additional effects of this respiratory muscle training (RMT) modality combining IMT+EMT were shown to be encouraging for respiratory muscle strength gain and final distance achieved, we regret the small number of patients in each 104 group, the absence of a group with Sham training (simulated) among therapies to assess the placebo effect. The study results may provide new information about how respiratory muscles can influence the exercise capacity in CHF and contribute to better understand the effects of add-on therapies as tools to cardiac rehabilitation. Considering that the literature still lacks studies comparing the efficacy of EMT + IMT on CHF our conclusion must be interpreted with caution. 105 References 1. Smith SMS, Chaudhary K, Blackstock F. Concordant Evidence-Based Interventions in Cardiac and Pulmonary Rehabilitation Guidelines. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2019; 39(1):9-18. 2. 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Heart, Lung and Circulation. 2011; 20: 289–294 109 Table 1 - Baseline characteristics of patients randomized to three groups 1: (control, usual care); Group2: IMT and Group3: EMT plus IMT Característics T o t a l G roup 1 Group 2 Group 3 P 14 4 5 5 value Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD Age, years 57.8±8.1 59.0±2.1 57.8 ± 9.0 60 ± 11.8 0.374 Gender, M/F 9/5 3/1 3/2 3/2 0.598 Height, cm 159.7±4.3 157±6.0 159±6.3 162±8.2 0.142 Weight, kg 70.8±3.2 72.7±3.1 67.6±3.2 72.2±2.9 0.389 2 Body mass index, kg/m 27.9±3,25 28.6±3.7 27.0±2.3 27.7±1.9 0.312 Etiology of CHF, n Ischemic cardiomyopathy 12 3 5 4 - Non- ischemic 2 1 - 1 FEVE (%) 33.6±3.5 34.0±4.2 33.6±3.8 33.2±3.5 0.979 Comorbidities Hypertension 14 4 5 5 - Dyslipidemia 14 4 5 5 - DM tipo II 4 2 1 1 0.621 Drugs, % Inibidores da ECA 100% 100% 100% ß-bloqueador 80% 100% 80% Antiplatelet 80% 80% 80% Vastarel 25% 25% 25% Isosorbid mononitrate 25% 25% 25% Spirolactone 50% 50% 50% Furosemide 25% 25% 25% Spirometry FVC, L 2.65±0.79 2.60±0.06 2.7±0.08 2.64±0.06 0.681 FEV1, L 2.18±0.59 2.15±0.06 2.18±0.06 2.20±0.05 0.571 VEF1/CVF 0.81±0.019 0.82±0.02 0.80±0.01 0.82±0.01 0.510 MVV, L/min 7 0 . 2 ± 1 . 8 4 7 0 , 1 ± 0 . 4 7 7 0 . 9 ± 1 . 5 9 6 9 . 6 ± 2 . 5 0 . 5 5 8 6MWD, m 340±43 340±49 342±41 339±39 0.568 MIP, cm/H20 56.3±5.99 55±6.65 57.2±5.54 56.4±6.1 0.149 % MIP predicted 63.1±6.36 63.0±10.9 64.0± 4.54 62.4±3.64 0.518 MEP, cm/H20 74.6±11.9 75.2±14.9 73.6±7.89 75.0±13 0.345 % MEP predicted 74.8±6.95 72.2±10.1 76.7±2.98 75.6±7.82 0.318 ___________________________________________________________________________ Values expressed as mean± SD, and percentage. Abbreviations: CHF: Chronic Heart Failure, LVEF: left ventricular ejection fraction, FVC: forced vital capacity, FEV1: forced expiratory volume at first second; MVV: maximal voluntary ventilation; 6MWD: six-minute walk distance, MIP: maximal inspiratory pressure, MEP: maximal expiratory pressure. 110 Table 2. Exercise capacity, maximum respiratory pressure and spirometry Group 1 Group 2 Group 3 Variable a a a bPré Pós P Pré Pós P Pré Pós P P 6MWT, m 340±49 373±39* 0.026 342±41 408±32* 0.002 339±39 434±31.1*≠ <0.0001 0.037 HR Peak, bat/min 90.5±2.6 91.2±2.2 0.058 103.2±3 102.4±3 0.528 94.8±1.6 94.0±1.5 0.477 0.078 SBP Peak, mmHg 1 2 7±8,6 125±7.0 0.182 126±5.4 124±4.1 0 .1 7 8 128±8.3 1 2 6 ± 6.5 0.178 0.832 *≠ MIP, cm/H20 55.5±6.65 64.2±4.5* 0.028 57.2±5.54 90.6±10*≠ 0.001 56.4±6.1 104±13.4 < 0.0001 0.001 MEP, cm/H20 72.2±14 82±12.3 0.050 73.6±7.8 79.4±6.4* 0.032 75±13 115±16*≠ < 0.0001 0.002 FVC, L 2.6±0.06 2.8±0.08* 0.002 2.7±0.08 2.9±0.14* 0.015 2.64±0.06 3.09±0.20* 0.040 0.056 FEV1, L 2.15±0.06 2.26±0.05* 0.008 2.18±0.06 2.30±0.11 0.146 2.20±0.05 2.41±0.11* 0.018 0.550 FEV1/FVC 0.82±0.02 0.80±0.01 0.058 0.80±0.01 0.79±0.02 0.342 0.83±0.083 0.78±0.018* 0.022 0.842 VVM, L/min 70.1±0.47 70.2±0.28 0.391 70.9±1.59 73.7±3.52* 0.045 69.6±2.7 77.4±4.03*≠ 0.047 0,021 Abbreviations: 6MWD: six-minute walk distance; HR, Heart rate at peak exercise; SBP, systolic blood pressure at peak exercise; MIP: maximal inspiratory pressure; MEP: maximal expiratory pressure; FVC: forced vital capacity, FEV1: forced expiratory volume at first second; MVV: maximal voluntary ventilation; VVM, maximal voluntary ventilation Pa * Differences comparisons intragroup using Two- way Anova. Pb≠ Comparisons of differences between groups using analysis of variance (ANOVA), with repeated measures and the Bonferroni procedure 111 IMPACT OF INSPIRATORY MUSCLE TRAINING IN OXYGEN UPTAKE KINETICS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE VERSUS HEALTHY INDIVIDUALS. A SYSTEMATIC REVIEW Authors: 1 2,3 1 Clênia Oliveira Araújo Guilherme A F Fregonezi Selma Sousa Bruno Affiliation: Affiliation: 1 Center for Cardiac and Metabolic Rehabilitation, Onofre Lopes University Hospital, Brazilian Company of Hospital Services and Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande do Norte, Natal- RN, Brazil. 2 Pneumo CardioVascular Laboratory, Onofre Lopes University Hospital, Brazilian Hospital Services (EBSERH), Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande of Norte, Natal- RN, Brazil. 3 Laboratory of Technological Innovation in Rehabilitation, Physiotherapy Department, Federal University of Rio Grande of Norte, Natal- RN, Brazil. Corresponding Author: Selma Bruno Address: Physiotherapy Department, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Avenida Senador Salgado Filho, 3.000, Lagoa Nova, Natal, RN, Brazil, CEP: 59.078-970. Email: selma.bruno@gmail.com. Funding: The authors have no disclosures of funding for research, authorship, and/or publication of this article. Conflict of Interest: The author(s) declare no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship and/or publication of this article. All authors have read and approved the manuscript 112 ABSTRACT Purpose: The assessment of the effects of Inspiratory Muscle Training (IMT) on oxygen uptake (VO2) kinetics has not yet been performed by any systematic review of Heart Failure (HF). The objective was to evaluate the effects of IMT on VO2 kinetics in HF patients versus healthy subjects. Methods: Research in the literature was developed; Medline (via PubMed database), Cinahl (Cumulative Index to Nursing and Allied Health), Embase, Pedro (Physiotherapy Evidence Database) and Cochrane Register of Controlled Trials. The quality of evaluation of the included studies was according to the methods of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. (from earliest date available to April 2018). And it aimed to relate IMT improvements in effectively accelerating O2 uptake kinetics. The outcomes of interest were - VO2 peak (mL/kg/min) and the time required for a 50% decrease from the VO2 peak (T1/2 VO2) and the amplitude of the slow oxygen consumption kinetics component, measured during a cardiopulmonary exercise stress test (CPET) and respiratory muscle function. Two reviewers selected studies independently. Weighted mean differences and 95% CIs were calculated. Results: Three studies met the study criteria. In HF patients with clinical conditions limited by respiratory muscle weakness, it is hypothesized that this weakness may contribute to the deficit in exercise capacity, as observed in the studies. IMT can significantly improve VO2 recovery kinetics mean differences in kinetics of VO2 of -0.66mL/kg / min (95% CI, -0.84 to -0.47; n = 56). However, it no observe significant changes in VO2max in healthy subjects during the incremental test after the IMT or Sham intervention, but the amplitude of the slow oxygen consumption kinetics was reduced and the baseline maximal inspiratory pressure has been significantly increased. Conclusions: In patients with HF and respiratory muscle weakness, the effects of IMT on exercise tolerance may be demonstrated by improvement in VO2 recovery kinetics, in healthy individuals, there are not enough studies to support this comparison. The evidence was very low. 113 Introduction Cardiac rehabilitation (CR) is an important intervention for individuals with chronic heart 1 failure (CHF) that has been recommended in international guidelines due to clinical evidence. However, in recent years, complementary therapies, how inspiratory muscle training (IMT) has been introduced in the medical literature with clinical relevance, and the severity of inspiratory muscle 2 weakness measured by maximal inspiratory pressure (MIP) is a predictor of mortality and survival 3 in patients with CHF . Accordingly, functional capacity may be a variable that can be optimized with IMT due to the objective of improving oxygen transport to the locomotor muscles during conventional CR programs. In addition, studies with IMT have shown, over the last decade, as efficient in improving inspiratory muscle strength, ventilatory response to exercise, improving blood 4-6 flow in the limbs, and in cardiac and peripheral autonomic controls. Although there is evidence that selective IMT can increase functional capacity through 7-9 VO2peak , it is associated that this strategy can produce better results in combination with CR. However, there are still questions about the effects of IMT in relation to peak VO2. Adamopoulos et 10 al. (2014) demonstrated additional benefits with IMT associated with Aerobic Training, only in biochemical biomarkers (PCR, NT pro-BNP), and no further improvement was shown in the parameters obtained by the cardiopulmonary exercise stress test (CPET). The absence of the additional benefit in VO2peak obtained from CPET was attributed to the small diaphragmatic muscle mass involved for this increase, as well as to the functional status of their CHF patients not being severely limited and not presenting inspiratory muscle weakness before the intervention. In healthy individuals, response through peak VO2 is not always observed after resistance training. Some studies have already shown that a resistance training program in healthy individuals accelerated pulmonary VO2 kinetics during constant load exercise, evaluating VO2 response time, but 114 11, 12, 13, 14 14 showed no effect on peak VO2. . Zoladz et al. , suggests that this attenuation of the magnitude of the slow component of VO2 kinetics is mainly caused by an intensification of the activation of oxidative phosphorylation complexes after the training period. 15 The meta-analysis of Illi et al. showed that constant load tests better detect changes in the effect of IMT than maximum conventional incremental (CI) tests. Therefore, above 85% of VO2max, this intensity may modulate ventilatory response, induce a decline in maximal respiratory pressures during incremental aerobic testing and lead to respiratory muscle fatigue in healthy individuals (19% reductions in PEmax and 13% MIP, p <0.05). And this decline is significantly correlated with the slow component of oxygen consumption after constant-load exercise (PEmax, r = 0.75, p <0.05 and 16 for PImax, r = 0.55, p <0.05) Only after 1980 did studies test VO2 kinetics as a potential instrument to assess the functional capacity of patients with HF. These studies have shown that VO2 kinetics during constant load 17, 18 exercise below the lactate threshold is slower in patients with HF and that this delay is associated with increased fatigue because of greater dependence on anaerobic threshold. The recovery kinetics of VO2 after maximal effort also has a strong association with exercise tolerance in 21 22 HF patients (Koike et al., 1995; Cohen. Solal et al., 1995). The relative reliability of the absolute values and amplitudes obtained with O2 kinetics appear to be more sensitive for detecting changes in therapeutic interventions and for physiological distinction purposes, in accordance with the Declaration of the European Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Canadian Association and Standards for the use of cardiopulmonary exercise testing from the European Association of Cardiovascular Prevention 23 and Rehabilitation . However, oxygen kinetics for the assessment of the effects of Inspiratory 115 Muscle Training (IMT) has not yet been performed by any review. The systematic approach and its clinical applicability among patients with CHF have not yet been elucidated. METHODS This systematic review was planned and conducted in accordance with PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines. Data Sources and Searches In this systematic review we searched included the databases MEDLINE (via PubMed database), CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health), EMBASE, PEDro (Physiotherapy Evidence Database) and Cochrane Register of Controlled Trials (from earliest date available until March 2019). The quality of the evaluation of the included studies was according to 24 the Cochrane handbook methods. (Higgins et al., 2011). In the composition of the search strategy, there were 3 groups of keywords (study design, participants and interventions). Keywords in the study design group included the terms randomized controlled trials, clinical trials, and controlled trials. The participating group included the terms heart failure, chronic heart failure, dilated cardiomyopathy, systolic heart failure, diastolic heart failure and healthy subjects. The intervention group included the terms breathing exercises; inspiratory muscle training, respiratory muscle training, VO2 kinetics and peak VO2. Article Selection Randomized controlled trials were included to compare the effects of inspiratory muscle training in heart failure patients versus IMT in healthy subjects by oxygen uptake kinetics. The studies included were clinically healthy participants or previously diagnosed with chronic heart failure (CHF) and (with left ventricular ejection fraction LVEF ≤ 40, given by echocardiography), 116 aged ≥ 18 years and in class II-III of New York Heart Association. The included studies had evaluation with the maximum symptom-limited cardiopulmonary stress test (CPET) or submaximal for oxygen uptake kinetics for both HF patients and healthy individuals. Phase II as an exponential period beginning immediately after phase I, until steady state (phase III) at moderate WR levels or recovery kinetics. The outcomes of interest were - VO2 peak (mL/kg/min) and the time required for a 50% decrease from the VO2 peak (T1/2 VO2), measured during a CPET, respiratory muscle function. Study eligibility assessment The search strategy described above was used to obtain study titles and abstracts that were relevant to this review. Titles and abstracts of all articles identified by the search strategy were independently assessed by two investigators. All abstracts that did not provide sufficient information on the inclusion and exclusion criteria were selected for full-text evaluation. In the second phase, the same reviewers independently assessed the full texts of the articles and made the selection according to the eligibility criteria. In case of disagreement, the authors discussed the reasons for their decisions and a final decision was taken by consensus. Data Extraction Two authors independently extracted data from the published reports using standard data extraction forms adapted by Cochrane Collaborations model considering (1) aspects of the study population, such as the average age and gender; (2) aspects of the intervention performed (sample size, presence of supervision, frequency and duration of each session); (3) follow-up; (4) loss outcome measures and presented results. Statistical Analysis 117 The quality of the evidence generated by this review was based on the Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) approach. Methodological quality was independent and evaluated by 2 independent researchers. Pooled-effect estimates were obtained by comparing the least-square mean percentage change from baseline to study end for each group, and were expressed as the weighted mean difference between groups. Calculations done using Review Manager version 5.3 (Copenhagen, The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration) In order to compare effect sizes of inspiratory muscle training IMT on different change of two factors from change in VO2 peak or oxygen uptake kinetics and comparisons IMT groups versus control/sham groups; performed a systematic review on heart failure versus healthy subjects. An α value of 0.05 was considered significant. Statistical heterogeneity of the treatment 2 effect among studies was assessed using Cochran's Q-test and inconsistency I test, in which values above 25% and > 70% were considered indicative of moderate and high heterogeneity, respectively. Results The search strategy resulted in 87 titles or abstracts, of which 81 were excluded based on the analysis (absence of HF patients or healthy subjects, absence of randomized clinical trial, absence of IMT intervention), therefore; 6 were considered potentially relevant and were retrieved for detailed analysis. Three articles met the eligibility criteria. The three articles were fully reviewed and approved by both reviewers and had data extracted from each study. Figure 1 shows the flowchart of the studies included in this analysis and Table 1 summarizes the characteristics of these studies. 2 trials compared IMT with placebo IMT without training effect. One trial compared IMT plus aerobic exercise (AE) with AE alone (total n = 24, of which 12 were in the IMT group). Each article was evaluated using GRADE. 118 PRISMA Flow Diagram Records identified through database searching Medline (36) Embase (42) Additional records identified Cochrane Central (25) through other sources Cinahl (28) (n = 146 ) Pedro (15) Cinahl (28) Pedro (15) Records after duplicates removed (n = 59) Records excluded Records screened (n = 81 ) (n = ) (n = 87) Full-text articles excluded, Full-text articles assessed with reasons for eligibility (n = 3 ) (n = 6) Design of study (3) Studies included in qualitative synthesis (n = 3) Figure 1. Flowchart of the study Included Eligibility Screening Identification 119 Study Characteristics The sample size in the final eligible studies ranged from 16 to 32 participants and the average age of participants ranged from 22 to 59 years. The three studies included patients of both genders, but there was a predominance of male participants. The studies analyzed in this review included outpatients with documented HF and left ventricular ejection fraction ranging from 34 to 39. Characteristics of Intervention Programs The parameters used in inspiratory muscle training were reported by the authors, and the selected studies described the progressive characteristics of the programs. Patients with chronic heart failure and respiratory muscle weakness received IMT or P-IMT for 30min 7 times a week for 12 weeks using the Threshold Inspiratory Muscle Training device. In the IMT group, the inspiratory load was adjusted to 30% of the maximal static inspiratory pressure and the weekly training loads were adjusted to 30% of MIP. Placebo-IMT followed the same scheme, but without inspiratory charge. The duration of the exercise programs in healthy subjects the inspiratory efforts were performed using device (Power), and completed resistance with 30 dynamic inspiratory efforts, being 7 days a week, twice a day for 4 weeks (healthy individuals), against a load pressure threshold equivalent to or 50% of MIP. The Sham group completed 60 prolonged slow breaths once a day for 4 Aerobic Exercise Capacity Two studies assessed peak VO2 at outcome. The meta-analyzes showed (Figure 2) a significant difference in peak VO2 of 5.03mL / kg / mi (95% CI, -6.73 to -3.32; n = 56). Statistical 25 heterogeneity can be explained by Winkelmann et al. (2009) present another intervention (aerobic exercise) associated with IMT; although both articles present HF patients with the same clinical 25 conditions limited by respiratory muscle weakness. Winkelmann et al (2009) observed an improvement in peak VO2 in 24 patients with chronic HF and inspiratory muscle weakness when compared before and after IMT treatment with 30% of MIP associated with aerobic exercise (AE) (15.1 ± 4.2 for 19.7 ± 4.1, p <0.001) and in the AE group (16.1 ± 4.6 to 19.2 ± 4.2, p <0.001). Showing, the mean 40% increase in peak VO2 in the IMT plus AE group which was significantly 120 26 greater than the 21% mean increase shown in the AE group. Dall'Ago et al (2006) analyzed 32 patients with CHF and inspiratory muscle weakness, also observed a 17% gain in peak VO2, in addition to a decrease in inspiratory muscle mass, as well as decreased ventilatory oscillations, and VO2/t was improved when compared before and after IMT with 30% of MIP, probably due to an increase of up to 115% of MIP Figure 2. IMT versus control group: peak VO2 (mL/kg/min) The two studies included for the meta-analysis evaluated the outcome of VO2 recovery kinetics (n = 56). Although IMT does not provide significant improvement in peak VO2 compared with the control group. However, a 12-week IMT may reduce the activation of additional respiratory muscles, increase ventilatory efficiency, and/ or reduce the blood flow required by the peripheral muscles and thus contribute to the significant gain in O2 consumption recovery kinetics. kinetics of VO2 of -0.66mL /kg/min (95% CI, -0.84 to -0.47; n = 56). (figure 3). Figure 3. IMT versus control group: T1/2 VO2 (mL/kg/min) However, in the analysis of recovery kinetics there were a small number of patients and, according to the GRADE approach, the quality of evidence presented by this result was low due to limitations in methodology, inaccuracy and inconsistency of results. The two articles included for the meta-analysis evaluated MIP (n = 56 patients with HF). There was a significant improvement in MIP when comparing the IMT against the control groups [- 121 79.88 cm /, 95% CI: -84.42, -75.34) (Figure 4). Statistical heterogeneity can be explained by Winkelman presenting another intervention (aerobic exercise) associated with IMT; Although both articles present HF patients with the same clinical conditions limited by respiratory muscle weakness, 27 it is hypothesized that this weakness may contribute to the deficit in exercise capacity in HF (Wong et al., 2011). Considering these clinical conditions that some patients present, as observed in the 25 26 studies by Winkelmann et al. and Dall'Ago et al .; IMT can significantly improve MIP; showing that in these patients with HF; being reversible respiratory muscle weakness. Fig 4. Maximum inspiratory pressure for treatment with inspiratory muscle training versus control group Inspiratory Muscle Training has also been used in athletes to optimize exercise tolerance. Some researchers have shown that IMT significantly improves muscle strength and exercise 28 tolerance; such as; The meta-analysis of Karsten et al. (2018) , which included randomized controlled trials in athletes, showed that IMT can be considered an ergogenic resource to improve sports performance. However, in high-intensity aerobic exercise modulation of ventilatory response may occur, inducing a decline in maximal respiratory pressures during incremental aerobic testing and leading to respiratory muscle fatigue in athletes. However, studies have suggested that constant load tests with intensity below 80% VO2 max better detect changes in endurance performance after 16 TMR than maximal incremental tests. 29 Bailey et al (2010) observed whether IMT could reduce inspiratory muscle fatigue in healthy subjects who were randomized to receive IMT for 4 weeks with 50% MIP and the Sham control group (with 15% MIP). The authors did not observe significant changes in the variables obtained by CPET with the analysis of oxygen uptake kinetics after training in the control group (Sham). There were also no significant changes in VO2max, VE or achieved work rate or peak 122 exercise during the incremental test after the IMT or Sham intervention. However, after the intervention with the IMT, the basal MIP was significantly increased and there was an increase in tolerance to exercise of constant high intensity load, and the amplitude of the slow component of oxygen consumption kinetics was reduced. The authors concluded that VO2 dynamics presumably improved as a result of increased blood flow to the lower limbs due to reduced inspiratory muscle fatigue. Despite the growing number of publications on the subject in question, the methodological accuracy of these publications is still unknown, both in athletes and in patients with chronic heart failure. Conclusions This systematic review suggests that the effects of inspiratory muscle training in both patients with chronic heart failure and healthy individuals improve maximal inspiratory pressure and functional capacity through oxygen uptake kinetics. Statistical heterogeneity can be explained by Winkelman et al., presenting another intervention (aerobic exercise) associated with IMT, caution is warranted when interpreting our results given the small amount of studies and the significant heterogeneity found in the primary analyses. In addition, the methodological quality of the articles included and the small sample sizes suggest that new RCTs on this subject are needed. Studies should be planned with greater methodological rigor, a larger number of participants, higher inspiratory load intensity and longer intervention periods especially in healthy individuals. 123 Table 1- Characteristics of the studies included in this review Autor (ano) Reasons for missing Follow-up Intervention group Control group Study Outcomes Time Dall’ Ago et al (2006) Intervention group: IMT,30% PImáx, Sham IMT, 30min Improved MIP, MEP, Myocardial infarct (1) 30min once, Once, 7d/wk Peak VO2, VE Atrial fibrillation (1); 7d/wk; 12 wk VE/VECO2 slope Not able to complete the One-year Recovery O2 Kinetics Training protocol (4) 6MWT and Control group: Dyspnea Indication of coronary by-pass graft surgery (2); Development of Symptoms at rest (3) 124 Winkelmann et al. (2009) Logistic problems (9) IMT, 30% PImáx Aerobic exercise, Improved MIP, MEP, Orthopedic problems (2) 30min/d, 7d/wk; 3d/wk OUES, peak VO2 Death (2) 12 weeks aerobic, 3d/wk VE, VE/VCO2 slope Hospital admission (1) VE oscillation Recovery O2 kinetics 125 Table 2. Evaluation of included studies’ quality Random Allocation Blinding of Blinding of Description of sequence concealment participants Outcome losses generation assessment Dall’ Ago et al High risk Low risk Low risk Low risk Low risk (2006) Winkelmann Not mentioned Not mentioned High risk Low risk Low risk et al. (2009) 126 Bailey et al. (2010) Not mentioned Not mentioned High risk Low risk Not mentioned 127 Table 3. Quality of evidence using the Grade approach Variable Methodological Inconsistency Subjectivity Inaccuracy Quality of limitations evidence VO2 maximum Serious Serious No Serious Serious Very low Slow component VO2 Serious Serious No Serious Serious Very low Kinetics or Recovery O2 kinetics MIP Serious Serious No Serious No Serious Low 128 Referências 1. Smith SMS, Chaudhary K, Blackstock F. Concordant Evidence-Based Interventions in Cardiac and Pulmonary Rehabilitation Guidelines. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2019; 39(1):9-18. . DOI: 10.1097/HCR.0000000000000359. 2. Meyer FJ, Borst MM, Zugck C, Kischke A, Schellberg D, Kubler W, Haass M. Respiratory muscle dysfunction in congestive heart failure clinical correlation and prognostic significance. Circulation. 2001; 103:2153-2158. doi: 10.1161/01.CIR.103.17.2153. 3. Ramalho SHR, Cipriano Junior G, Vieira PJC, Nakano EY, Winkelmann ER, Callagaro CC, Chiappa GR. 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Investigamos também as implicações dessas terapias coadjuvantes na função pulmonar, nas pressões estáticas respiratórias máximas e na qualidade de vida com o (Minnesota Living with Heart Failure Questionário- MLHFQ) No estudo 1, referente ao manuscrito 1, analisamos os possíveis benefícios adicionais do treinamento muscular expiratório mais treinamento muscular inspiratório associado a RC versus suporte ventilatório não invasivo mais RC, comparados à reabilitação cardiovascular isolada. Os principais achados deste estudo confirmam a hipótese, ou seja; as terapias coadjuvantes associadas à RC contribuíram de forma similar com a tolerância ao exercício. A média da diferença da DC6M mostrou incremento de 11% no (Grupo RC), 23% no (Grupo VNI + RC), e de 25% (Grupo TME+ TMI + RC) e a média da diferença do VO2 pico do TC6M contribuiu ao ganho de aproximadamente 10% (Grupo RC), 20% (Grupo VNI + RC) e 18% com (TME+TMI+RC), quando analisamos os valores isolados podemos observar que esses resultados podem ter sido clinicamente relevantes e ter culminado para mudanças significativas nos escores de qualidade de vida. Em contrapartida, as terapias coadjuvantes mostraram benefícios adicionais na função pulmonar (VNI + RC), enquanto o (TME+TMI+RC) culminou em benefício adicional da PEmáx quando comparada à ambos os grupos. O VO2 obtido no TC6M após a RC se correlacionou positivamente com a PImáx e PEmáx com diferença estatisticamente significante. O restabelecimento da PImáx e PEmáx após a intervenção por 12 semanas pode ter efeito importante na atenuação do processo patofisiológico envolvido na progressão da ICC e devem ser mais bem explorados com a correlação de biomarcadores inflamatórios em futuras pesquisas para melhorar a tomada de decisões clínicas nesta população. No estudo 2- referente ao manuscrito 2, comparamos os possíveis benefícios adicionais do treinamento muscular expiratório combinado ao TMI versus TMI isolado em comparação aos cuidados usuais em pacientes com IC. Todas as terapias podem melhorar a capacidade de exercício (distância alcançada) no TC6, em pacientes com ICC, mas apenas TME + TMI mostraram benefícios adicionais na PEmáx; além de melhorar a DC6M e Ventilação Voluntária Máxima em comparação aos cuidados usuais na IC. Nesse estudo, os valores de carga expiratória entre 5 e 15% foram baseados no estudo de Cahalin et al., sendo satisfatórios e sem efeitos adversos para a população de pacientes com ICC estudada, porém ainda não há protocolo estabelecido para cargas expiratórias em 135 relação ao TME, em consonância, não se sabe qual é a melhor carga expiratória para TME que contribui para benefícios sem efeitos adversos na ICC. No manuscrito 3- Os efeitos do TMI na cinética do consumo de oxigênio (VO2) em pacientes com ICFEr versus indivíduos saudáveis: revisão sistemática. Esta revisão sistemática sugere que o TMI pode melhorar significativamente a cinética de recuperação do VO2, significando diferenças na cinética do VO2 de -0,66mL / kg / min (IC 95%, -0,84 a -0,47; n = 56). Bailey et al .; não observaram alterações significativas no VO2máx em indivíduos saudáveis durante o teste incremental após a intervenção IMT ou Sham, mas a amplitude da cinética do consumo lento de oxigênio foi reduzida e a pressão inspiratória máxima inicial aumentou significativamente. A heterogeneidade estatística pode ser explicada por Winkelman et al., apresentando outra intervenção (exercício aeróbico) associada à TMI, sendo necessária cautela ao interpretar nossos resultados, dada a pequena quantidade de estudos e a significativa heterogeneidade encontrada nas análises primárias. Além disso, a qualidade metodológica dos artigos incluídos tornam-se inconclusivos os resultados dessa revisão. Os estudos devem ser planejados com maior rigor metodológico, maior número de participantes, maior intensidade de carga inspiratória e períodos de intervenção mais longos, especialmente em indivíduos saudáveis. Embora esta tese inclua vários pontos fortes, assumimos que temos limitação potencial. Nosso estudo foi desenhado para avaliar duas terapias adicionais diferentes, associação de TME mais TMI plus RC versus VNI mais RC em comparação com RC isolada. Considerando que na literatura ainda carece de estudos que comparem a eficácia do TME mais TMI na ICC, nosso estudo permite incluir a viabilidade dessa terapia adjuvante para esses sujeitos. Nossa principal limitação é o pequeno tamanho da amostra, devido ao tempo limitado e apoio financeiro, além disso, a nossa amostra foi caracterizada a pacientes com cardiomiopatia isquêmica. Portanto, a generalização desses resultados para outras etiologias de IC pode ser limitada. Por essa razão, nossa conclusão deve ser interpretada com cautela. Os resultados do estudo podem fornecer novas informações sobre como o músculo respiratório pode influenciar a capacidade de exercício na ICC e contribuir para uma melhor compreensão dos efeitos das terapias coadjuvantes como ferramenta complementar à reabilitação cardíaca. Os achados são de grande importância clínica e abrirão perspectivas de notícias sobre a reabilitação de pacientes com ICC. 136 7 PERSPECTIVAS PARA FUTURAS PESQUISAS 137 - Estudos longitudinais com “follow up” em longo prazo (10 anos de duração) para correlacionar o declínio da PEmáx na capacidade de exercício na IC crônica. - Estudos avaliando diferentes intensidades de exercício aeróbico e anaeróbico que culmine em fadiga muscular expiratória e aumento da atividade simpática por meio da microneurografia do nervo mediano e propor a melhor carga expiratória para o TME sem efeitos hemodinâmicos adversos na IC. 138 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 139 1. 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Esta pesquisa pretende investigar os efeitos da ventilação não invasiva versus o treinamento muscular inspiratório associada à reabilitação cardíaca na análise da cinética de oxigênio em portadores de insuficiência cardíaca crônica. A partir desta pesquisa poderemos disponibilizar informações que serão utilizadas por profissionais da área de saúde na elaboração de protocolos para realização de Reabilitação Cardiovascular para portadores de IC crônica e com isso verificar qual à terapia associada ao programa de reabilitação que determina em uma melhor capacidade funcional, trazendo-lhes em reais benefícios na qualidade de vida destes pacientes. Rubrica: __________________ (rubrica do Participante/Responsável legal) ___________________ (rubrica do Pesquisador) 166 Caso você decida aceitar o convite, você será submetido(a) aos seguintes procedimentos: uma avaliação inicial na Clínica Escola de Fisioterapia da Universidade Estadual da Paraíba, em quatro dias distintos, com um intervalo mínimo de 24 horas entre cada visita. Na primeira visita, realizará uma avaliação clínica-cardiológica (Ficha de avaliação clínica- Anexo), Questionário de qualidade de vida do Minnesota mais avaliação da função pulmonar (espirometria), na segunda visita; realizarão Ecodopplercardiografia para avaliar a função cardíaca pela fração de ejeção ventricular esquerda e avaliação da força dos músculos inspiratórios (Pimáx). Na terceira visita, os indivíduos serão submetidos ao Teste de Esforço Cardiopulmonar (TECP) sintomas limitados (onde se caminha numa esteira rolante até o máximo possível com uma máscara facial que auxilia na leitura dos gases expirados. A intensidade do exercício começará baixa e aumentará em estágios que dependerão do seu nível de aptidão. Você pode parar o teste a qualquer momento por causa de sinais de fadiga ou por alterações na sua frequência cardíaca, eletrocardiograma, pressão arterial ou por sintomas que você possa experimentar); para avaliar o seu condicionamento cardiovascular, na quarta visita realizarão o TECP com carga constante. Portanto, você será submetido a 4 TECP, sendo 2 antes (um máximo e outro submáximo) e dois após a intervenção de 3 meses do programa de reabilitação cardíaca. O programa de reabilitação cardíaca será devidamente elaborado invidualmente, a fim de realizar exercícios: de alongamentos, aeróbicos e resistidos em membros superiores e inferiores e aplicação de Ventilação Não Invasiva (CPAP) e treinamento muscular inspiratório, para o questionário de avaliação serão aplicadas perguntas objetivas sobre a história tabagismo, etilismo, Hipertensão arterial sistêmica, afecções respiratória e cardíaca, diabetes melitus, medicamentos em uso, feitas pelo mesmo pesquisador e não haverá nenhum risco ou desconforto ao voluntário. Rubrica: __________________ (rubrica do Participante/Responsável legal) ___________________ (rubrica do Pesquisador) 167 Durante a realização da pesquisa a previsão de riscos é mínima, ou seja, o risco que você corre é semelhante àquele sentido numa caminhada. Dentre eles temos: riscos inerentes à atividade física como falta de ar, arritmia cardíaca e fadiga (cansaço nos membros inferiores), tontura ou alterações da pressão arterial. Entretanto, para minimizar esses riscos, o exercício proposto ocorrerá dentro dos critérios de segurança previstos pela fisiologia respiratória. Caso algum desconforto aconteça os testes serão imediatamente interrompidos para recuperação da função. Você terá os seguintes benefícios ao participar da pesquisa: Informações sobre o a sua doença, laudo completo da sua função cardiopulmonar e desempenho físico que ajudará na prescrição de exercícios para sua rotina de atividades físicas, possível melhora da sua capacidade de exercício, refletindo na otimização de sua atividades de vida diária e na sua qualidade de vida. Em caso de algum problema que você possa ter, relacionado com a pesquisa, você terá direito a assistência gratuita que será prestada pela equipe envolvida. Durante todo o período da pesquisa você poderá tirar suas dúvidas ligando para os contatos que estão ao final desse termo. Não haverá qualquer despesa ou ônus financeiro aos participantes voluntários deste projeto científico. Qualquer dúvida ou solicitação de esclarecimentos, o participante poderá contatar a equipe científica no número (083) 987701938 com Clênia Oliveira Araújo ou Selma Sousa Bruno (084) 99981-7854. Você tem o direito de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer fase da pesquisa, sem nenhum prejuízo para você. Os dados que você irá nos fornecer serão confidenciais e serão divulgados apenas em congressos ou publicações científicas, não havendo divulgação de nenhum dado que possa lhe identificar. Esses dados serão guardados pelo pesquisador responsável por essa pesquisa em local seguro e por um período de 5 anos. Rubrica: __________________ (rubrica do Participante/Responsável legal) ___________________ (rubrica do Pesquisador) 168 Qualquer dúvida sobre a ética dessa pesquisa você deverá ligar para o Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, telefone (84) 3215- 3135. Rua Senador Salgado Filho. Lagoa Nova. Caixa Postal. CEP 59072-970. Natal/RN. Comitê de ética em Pesquisa do Hospital Universitário Alcides Carneiro- HUAC - UFCG. Rua Dr. Carlos Chagas, s/n, São José, Campina Grande- PB. Telefone: (83) 2101- 5545. Email. cep@huac.ufcg.edu.br Este documento será impresso em duas vias. Uma ficará com você e a outra com a pesquisadora responsável. O termo de Consentimento Livre e Esclarecido após ter sido esclarecido sobre os objetivos, importância e o modo como os dados serão coletados nessa pesquisa, além de conhecer os riscos, desconfortos e benefícios que ela trará para mim e ter ficado ciente de todos os meus direitos, concordo em participar da pesquisa “Efeitos da Ventilação Não Invasiva e do Treinamento Muscular Inspiratório Associada à Reabilitação Cardíaca na Cinética de Oxigênio em Portadores de Insuficiência Cardíaca Crônica”, e autorizo a divulgação das informações por mim fornecidas em congressos e/ou publicações científicas desde que nenhum dado possa me identificar. Data:____/____/____ Participante da pesquisa:__________________________________ Pesquisador responsável:_________________________________ Impressão datiloscópica do participante Declaração do pesquisador responsável Como pesquisador responsável pelo estudo “Efeitos da Ventilação Não Invasiva e do Treinamento Muscular Inspiratório Associada à Reabilitação Cardíaca na Cinética de Oxigênio em Portadores de Insuficiência Cardíaca Crônica”, declaro que assumo a inteira responsabilidade de cumprir fielmente os procedimentos metodologicamente e direitos que foram esclarecidos e assegurados ao participante desse estudo, assim como manter sigilo e confidencialidade sobre a identidade do mesmo. Declaro ainda estar ciente que na inobservância do compromisso ora assumido estarei infringindo as normas e diretrizes propostas pela Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde – CNS, que regulamenta as pesquisas envolvendo o ser humano. Pesquisador responsável:____________________________________ 169 APÊNDICE B- PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA intitulada “Efeitos da Ventilação Não Invasiva versus Treinamento Muscular Respiratório Associada à Reabilitação Cardiovascular em Portadores de Insuficiência Cardíaca Crônica Formulário de avaliação Data: __/__/___ Nome:_______________________________________________ Idade:_________ Endereço________________________________________________________ Bairro____________________________Cidade________________ CEP:__________ _____Tel:______________________ Profissão ________________________Ocupação atual___________________ Escolaridade ( ) 1º grau inc ( ) 1º grau comp ( ) 2º grau inc ( ) 2ºcomp ( ) 3º comp Tempo de aposentadoria______________ Data de Nascimento: _____/____/_____ Gênero: ( )M ( ) F E. Civil:_______ Diagnóstico médico_______________ NYHA II ( ) NYHA III ( ) Etiologia da IC : ( ) Isquêmica ( ) Não isquêmica___________________ Avaliação Antropométrica: ALTURA(cm): PESO(kg): IMC(Kg/m2): HISTÓRIA SOCIAL E FATORES DE RISCO: 1) Tabagismo: Não ( ) Sim ( ) Número de maços ou cigarros que fuma por dia_______________ ( ) Fumei no passado, mas não fumo mais Anos/maço:________________ Ano que iniciou_______ Ano que deixou_________Parou há____________ 2) Etilismo: Diabetes: Obesidade: Não ( ) Sim( ) Não ( ) Sim( ) Não ( ) Sim( ) Dislipidemia ( ) Sim ( ) Não Sedentarismo ( ) Sim Não ( ) 3) HAS: Não ( ) Sim( )_________________________________ 170 4) Faz algum tipo de dieta alimentar ( ) Sim Qual tipo?__________ Há quanto tempo_____ 5) Apresenta algum distúrbio do sono? ( ) Sim ( ) Não Qual?__________________________ Cirurgia Cardiovascular Tipo________________________Há quanto tempo?_____________________ 6) Medicamentos em uso:____ Inibidores ECA (Losartan, ( ) Dose: Valsartan, Enalapril) Beta-bloqueador ( ) Dose: Furosemida ( ) Dose: Digoxina ( ) Dose: Estatinas ( ) Dose: Nitratos ( ) Dose: Antagonistas da Aldosterona ( ) Dose: Espirolactona ______________________________________________________________ _______________________________________________________________ 7) ECG “standard” Data:___/_____/______ ( ) Normal ( )Ritmo sinusal ( )Bloqueio: ( ) BRE ( )BRD ( ) Arritmias supraventriculares____________________ ( ) Arritmias ventriculares ( ) Isquemia ____________________________ 8) ECOcardiograma Data___/___/______ FEVE%______ ( ) Aumento Átrio D ( ) E ( ) ( ) Aumento de Ventrículo D ( ) E ( ) ( ) Acinesia septal________( ) Déficit segmentar: Hipocinesia de parede______________Acinesia de parede________ ( ) Déficit contrátil VE: Leve ( ) Moderado ( ) Grave ( ) Lesão Valvar: ( ) Aórtica ( ) Mitral ( ) Pulmonar ( ) Tricúspide 171 APÊNDICE C - QUESTIONÁRIO DE QUALIDADE DE VIDA MINNESOTA LIVING WITH HEART FAILURE QUESTIONNAIRE (MLHFQ) Durante o último mês seu problema cardíaco o impediu de viver como queria por quê? 1. Causou inchaço em seus tornozelos e pernas ( ) 2. Obrigando você a sentar ou deitar para descansar durante o dia ( ) 3. Tornando sua caminhada e subida de escadas difícil ( ) 4. Tornando seu trabalho doméstico difícil ( ) 5. Tornando suas saídas de casa difícil ( ) 6. Tornando difícil dormir bem a noite ( ) 7. Tornando seus relacionamentos ou atividades familiares e com amigos difíceis ( ) 8. Tornando seu trabalho para ganhar a vida difícil ( ) 9. Tornando seus passatempos, esportes e diversão difícil ( ) 10. Tornando sua atividade sexual difícil ( ) 11. Fazendo você comer menos as comidas que gosta ( ) 12. Causando falta de ar ( ) 13. Deixando você cansado, fatigado ou com pouca energia ( ) 14. Obrigando você a ficar hospitalizado ( ) 15. Fazendo você gastar dinheiro com cuidados médicos ( ) 16. Causando a você efeitos colaterais das medicações ( ) 17. Fazendo você sentir-se um peso para familiares e amigos ( ) 18. Fazendo você sentir uma falta de auto controle na sua vida ( ) 19. Fazendo você se preocupar ( ) 20. Tornando difícil você concentrar-se ou lembrar-se das coisas ( ) 21. Fazendo você sentir-se deprimido ( ) Não Muito pouco Demais 0 1 2 3 4 5 172 Avaliação da Função Pulmonar ou Espirometria: Data do exame: Inicial / Medida Valores Valores % prevista medidos previstos CVF VEF1: VEF1/CVF FEF 25-75% PFE VVM 173 Teste da caminhada de 6 min com análise de gases por telemetria Data do exame: Nome: Data de Nas_____/______/______ Diagnóstico___________________ Estatura:_________ Peso:____________ VO2 predito _________ VE predito_______ FC máx predita_________ Medida do pico do Repouso 3’ 6’ 11’ Recuperação exercício FC (bpm) PA (mmHg) Borg Dispnéia Borg Fadiga Distância (m) Pausas VO2 pico ml.Kg.min VO2 no LA VCO2 pico, 1.min-1 VE pico (L/min) VE/VO2 174 Slope VE/ VCO2 R PetCO2 PetO2 Dor Precordial ( ) Tontura ( ) Outros____________________________ 175 APÊNDICE D – Ficha de Acompanhamento da Reabilitação Cardiovascular Nome do Paciente: Idade: Peso inicial: Altura: FC máx prev.: FC repouso: FC pico no TC6: FC reserva: LA: VO2 ml/kg/min: tempo: DC6M inicial: Aquecimento Exercício Fortalecimento Fortalecimento Desaquecimento Aeróbico MMII MMSS Alongamentos Esteira Extensores e Flexo-ext. Alongamentos flexores do joelho cotovelo, de MMSS e Dinâmicos MMII Em cadeira Abd. do ombro FC do LA extensora Tríceps- Esteira 5’ em 40- 30- 50% de 1RM- halteres entre 45% da FC 2kg-4kg 15- 20’ 0,5- 2kg reserva Abdução e adução do quadril com caneleira Panturrilha Elevação do quadril Sentar e levantar Adaptação 15-20’ FC - LA 1-semana 2x8 2x8 2- semana 3x8 3x8 3- semana 20’- 30’ FC-LA 3x10- 15’ 3x10- 10’ 176 Sessões PA (mmHg) FC SpO2 (%) Borg Treino Inicial Contínua por Dispneia inicial cardiofrequencímetr Final Fadiga inicial o Finais