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Análise dos efeitos biológicos associados ao fator de choque térmico 1 (HSF1) no carcinoma de células escamosas oral
(2020-02-18) Silva, Luiz Arthur Barbosa da; Miguel, Márcia Cristina da Costa; ; ; Monteiro, Bárbara Vanessa de Brito; ; Nonaka, Cassiano Francisco Weege; ; Queiroz, Lelia Maria Guedes; ; Moura, Sérgio Adriane Bezerra de;
O carcinoma de células escamosas oral exibe altas taxas de morbimortalidade e evidências em vários tipos tumorais mostram que processos associados à iniciação, à progressão e à resistência terapêutica são regulados por HSF1. Portanto, esclarecer as vias de participação de HSF1 no câncer oral pode auxiliar no entendimento do seu comportamento biológico. Em uma pesquisa previamente desenvolvida por nosso grupo, foram realizados a análise clinicopatológica e o estudo da imunoexpressão de HSF1 em 70 casos de carcinoma de células escamosas de língua oral (CCELO) em comparação com 30 espécimes de mucosa oral normal (MON). Nesta atual investigação, avaliou-se a participação de HSF1 na tumorigênese do CCELO, através de experimentos in vitro com a linhagem celular SCC15, silenciada e não silenciada, com silenciamento confirmado por qRT-PCR e Western Blot. Foram analisadas a viabilidade e proliferação celular, (CellTiter e BRDU, respectivamente), influência no ciclo celular (iodeto de propideo e análise por citometria de fluxo), capacidade de invasão (sistema transwell/Matrigel)e transição epitélio-mesenquimal (TEM) (expressão de E-caderina e vimentina por qRT-PCR). Nossos resultados anteriores evidenciaram que quanto aos casos de CCELO, 57,1% exibiram estadiamento clínico III ou IV, 82,9% foram gradados como de alto grau segundo Bryne (1998), 47,1% como de alto risco segundo Brandwein-Gensler et al. (2005) e 58,8% como de alto risco de acordo com o modelo BD. Observou-se repercussão da gradação de Bryne (1998) (p= 0,05) na sobrevida livre de doença. Tamanho do tumor T3 ou T4 (p= 0,04), recidiva local (p= 0,02) e modelo BD (p=0,02) repercutiram na sobrevida global. Encontrou-se previamente resultado significativo (p<0,01) quando se comparou a imunoexpressão de HSF1 entre a MON e o CCELO, sem associações significativas da imunoexpressão com os parâmetros clinicopatológicos. A partir dos estudos funcionais, observou-se que HSF1 é superexpresso na linhagem SCC15 comparada aos queratinócitos imortalizados (p<0,005) e que o silenciamento deste gene inibiu a proliferação celular (p< 0,005), avanço nas fases do ciclo celular, com aumento do número de células nas fases G0/G1 (p<0,01) e redução das células na fase S (p<0,001), capacidade de invasão (p<0,05) e TEM, com diminuição da expressão de vimentina (p<0,001) e aumento de E-caderina (p<0,05), quando comparadas as linhagens silenciada e controle. Diante destes resultados, sugere-se que HSF1 pode desempenhar diversas funções que ajudam a manter a estabilidade celular em meio às condições estressoras do microambiente tumoral. Assim, futuramente, estratégias envolvendo sua regulação pode ser uma terapia útil no controle da progressão do câncer oral.
Correlação da imunoexpressão do fator de choque térmico 1 (hsf1) com aspectos clinicopatológicos em carcinomas de células escamosas de língua oral
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2016-02-26) Silva, Luiz Arthur Barbosa da; Miguel, Márcia Cristina da Costa; ; http://lattes.cnpq.br/9634115210679435; ; http://lattes.cnpq.br/4631757027130242; Silveira, Ericka Janine Dantas da; ; http://lattes.cnpq.br/2186658404241838; Godoy, Gustavo Pina; ; http://lattes.cnpq.br/5655149996985928
O carcinoma de células escamosas oral apresenta altas taxas de morbidade e mortalidade na população, com isso, enormes esforços estão sendo feitos para categorizar alterações morfológicas e identificar biomarcadores que tenham valor prognóstico, bem como que estratifiquem os pacientes em opções terapêuticas individualizadas. Nessa perspectiva, destaca-se o fator do choque térmico 1 (HSF1), o qual é um fator de transcrição de proteínas do choque térmico (HSPs) que permite ao câncer lidar com estressores associados à malignidade, atuando de diferentes formas na progressão tumoral. Esta pesquisa objetivou realizar a análise clinicopatológica de 70 casos de carcinoma de células escamosas de língua oral (CCELO) e o estudo imunoistoquímico dos níveis de expressão da proteína HSF1 em CCELO em comparação com 30 espécimes de mucosa oral normal (MON), correlacionando-se, ainda, esta imunoexpressão com aspectos clinicopatológicos do CCELO. Quanto aos casos de CCELO, 57,1% exibiram estadiamento clínico III ou IV, 82,9% foram gradados como de alto grau segundo Bryne (1998) e 47,1% como de alto risco de malignidade segundo Brandwein-Gensler et al., (2005). Foi observada uma taxa de sobrevida livre de doença de 47,84% e taxa de sobrevida global de 68,20% nos casos analisados e que o alto grau de malignidade segundo a Gradação de Bryne (1998) (p= 0,05) e tamanho do tumor T3 ou T4 (p= 0,04), recidiva local (p= 0,02) e invasão perineural (p= 0,02) determinaram impactos negativos nesses tempos de sobrevida. Estes resultados corroboram as informações consolidadas na literatura quanto à influência negativa de alguns indicadores clinicopatológicos na sobrevida dos pacientes com CCELO. Encontrou-se resultado estatisticamente significativo (p<0,01) quando comparou-se a imunoexpressão de HSF1 entre a MON e o CCELO. Esta significativa maior expressão de HSF1 nos casos de CCELO sugere que esta proteína atue, de fato, no processo de patogênese desta lesão. Entretanto, não foram encontradas associações estatisticamente significativas entre esta superexpressão com os parâmetros clínicopatológicos analisados. Esse achado pode refletir a influência de eventos epigenéticos sobre o gene HSF1 ou uma possível estabilidade da expressão desta proteína ao longo da progressão da doença.
Imunoexpressão da Yes-Associated Protein (YAP) em hiperceratoses e displasias epiteliais orais
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2021-06-29) Costa, Lucas Melo da; Miguel, Márcia Cristina da Costa; http://lattes.cnpq.br/9634115210679435; http://lattes.cnpq.br/2715369388205469; Silveira, Ericka Janine Dantas da; http://lattes.cnpq.br/2186658404241838; Silva, Luiz Arthur Barbosa da; http://lattes.cnpq.br/4631757027130242
A busca por um biomarcador que auxilie na predição de risco de transformação maligna das desordens orais potencialmente malignas (DOPMs) representa um grande desafio, já que pode auxiliar no manejo precoce e adequado dos pacientes. Este estudo avaliou a imunoexpressão da Yes-Associated Protein (YAP) em lesões intraorais leucoplásicas, eritroplásicas ou leucoeritroplásicas, com diagnóstico histopatológico de hiperceratose ou displasia epitelial oral (DEO), correlacionando essa imunoexpressão com o grau de severidade morfológica dessas lesões. A amostra foi composta por 20 casos de hiperceratoses e 53 casos de DEOs, além de 10 casos de mucosa oral normal (grupo controle). Para a avaliação do grau de displasia, foram utilizadas as gradações da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006), sendo o perfil imunoistoquímico da proteína YAP avaliado por meio de escores, que variaram entre 0 e 3, com base em sua localização intracelular (citoplasmática ou nuclear) e por sua distribuição no tecido epitelial. Para a análise entre os parâmetros estudados foram realizados os testes estatísticos Qui-quadrado de Pearson, Exato de Fisher, além de testes não paramétricos, (nível de significância de 95%). Displasias leves foram enquadradas (100%) no baixo risco de transformação maligna, enquanto as moderadas dividiram-se entre baixo (47%) e alto risco (53%), sendo as displasias severas, em sua maior parte (71%), classificadas como de alto risco (p < 0,001). O grupo controle exibiu imunomarcação de escore 0 (80%), as hiperceratoses e displasias leves (em 80% das vezes) exibiram escore 1, já nas displasias moderadas (63%) e severas (79%), foram predominantes os escores 2 e 3; com padrão de imunomarcação nuclear associado ao alto risco de transformação maligna sugerido pelo Sistema binário (p = 0,002). A imunoexpressão da YAP foi semelhante entre hiperceratoses e displasias leves, o que deve suscitar maior atenção dos profissionais frente aos casos de hiperceratose, além disto a expressão da YAP aparenta dicotomizar as DOPMs entre as lesões com baixo risco de transformação maligna e as lesões com alto risco, o que pode sugerir no futuro, sua utilização como potencial marcador preditivo de progressão destas lesões.
Influência da via hippo em carcinomas de células escamosas de língua oral
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-12-05) Torres, Ondina Karla Mousinho Rocha; Miguel, Marcia Cristina da Costa; https://orcid.org/0000-0002-6661-2566; http://lattes.cnpq.br/9634115210679435; http://lattes.cnpq.br/7734148878479159; Silveira, Ericka Janine Dantas da; https://orcid.org/0000-0003-2128-0147; http://lattes.cnpq.br/2186658404241838; Santos, Hellen Bandeira de Pontes; Pereira, Joabe dos Santos; Silva, Luiz Arthur Barbosa da
O carcinoma de células escamosas de língua oral (CCELO) apresenta altas taxas de morbidade e mortalidade. Apesar dos progressos alcançados nesta área, os pesquisadores continuam em busca de biomarcadores moleculares que tenham valor preditivo no prognóstico dos pacientes e que possibilitem o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Neste contexto, várias pesquisas têm destacado o papel da via Hippo com esta finalidade. Portanto, esta pesquisa teve como objetivo avaliar se as proteínas relacionadas à Via Hippo, LATS2 e YAP1, exercem alguma influência sobre o comportamento biológico dos CCELOs. A amostra foi constituída por 26 casos de CCELO e 8 casos de mucosa oral normal como controle. Para avaliar a morfologia dos CCELOs foram utilizadas as gradações propostas pela OMS (2005) e por Almangush et al. (2014). O perfil imunoistoquímico de LATS2 e YAP1 foi avaliado por escores (0-3), com base na sua imunoexpressão em localização intracelular (núcleo e/ou citoplasma) e distribuição epitelial. Para a análise entre os parâmetros estudados foram realizados os testes estatísticos Qui-quadrado de Pearson e Exato de Fisher. A análise de sobrevida foi realizada através do método de Kaplan Meier e do teste log-rank. Para todas as avaliações foram considerados valores significativos com p<0,05. Foi observada alta expressão da LATS2 tanto em mucosa oral normal (100%) quanto na maioria dos CCELOs (73,1%), sem diferença estatística significativa (p=0,160). Foi possível evidenciar o aumento da imunoexpressão da YAP nos casos de CCELO em comparação à mucosa oral normal (p<0,001). Verificou-se ainda que a baixa expressão da LATS2 foi associada com menores taxas de sobrevida livre da doença (p=0,039). Além disso, constatou-se que a elevada expressão da YAP foi associada à classificação de alto risco do modelo BD (p=0,034), sugerindo que a imunoexpressão desta proteína pode estar associada a TEM e invasão celular em CCELO. A elevada expressão de ambas as proteínas, na maioria dos CCELOs, sugere que outras vias de sinalização, além da regulação através da LATS2, podem estar induzindo a expressão nuclear de YAP nestes tumores. Portanto, conclui-se que a via Hippo pode influenciar o comportamento biológico dos CCELOs.
Influência da via hippo no reparo da mucosite oral quimicamente induzida em modelo murino submetida a tratamento com laser, geleia real ou própolis
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-03-03) Almeida, Dennys Ramon de Melo Fernandes; Miguel, Márcia Cristina da Costa; https://orcid.org/0000-0002-6661-2566; http://lattes.cnpq.br/9634115210679435; https://orcid.org/0000-0002-4686-4379; http://lattes.cnpq.br/8484268119465316; Barboza, Carlos Augusto Galvão; https://orcid.org/0000-0003-1979-9919; http://lattes.cnpq.br/5004397230198722; Silveira, Ericka Janine Dantas da; França, Glória Maria de; Silva, Luiz Arthur Barbosa da
A via hippo é uma via de transdução de sinal altamente conservada que está implicada no desenvolvimento, homeostase e regeneração celular/tecidual. A YAP tem papel fundamental na via hippo uma vez que junto com a TAZ ativam fatores de transcrição que levam ao crescimento, diferenciação e migração celular. O mecanismo de fosforilação da YAP/TAZ pela LATS1/LATS2 cria um sítio de ligação para manter a YAP no citoplasma (fosforilada) impedindo suas funções a nível nuclear. Diante das importantes funções desta via no reparo e crescimento tecidual, esta pesquisa avaliou se a via hippo exerceu influência na resposta ao tratamento da MO através da expressão das proteínas YAP e LATS2 em mucosite oral (MO) quimicamente induzida pelo 5- fluoracil (5-FU), em modelo murino, tratada com própolis (P), geleia real (GR) ou laser (L) comparadas ao grupo controle (C), sem tratamento. Foram utilizadas amostras de ratos machos wistar divididos nos seguintes grupos: C, P, GR e L (intraoral 6 J/cm2) separados em três tempos experimentais: dias 08, 10 e 14. O perfil de imunomarcação foi feito por escores padronizados entre 0 a 3 levando em consideração a marcação nuclear e/ou citoplasmática. Na análise de imunomarcação da YAP, no dia 08, o grupo controle obteve os escore 0 e 1 na maioria das amostras, já nos dias 10 e 14 a maior parte das amostras obteve os escore 2 e 3. Nos grupos experimentais (L, GR e P), o escore 2 prevaleceu em todos os tempos experimentais. Para LATS2 houve prevalência do escore 2 tanto no grupo controle quanto nos grupos teste em todos os tempos experimentais. Em relação a análise estatística da imunoexpressão da proteína YAP, verificou-se diferença estatítica significativa (p= 0,020), apenas no dia 08 entre o grupo controle comparado aos grupos experimentais (L, GR e P). Já para LATS2 nenhuma diferença estatística foi encontrada. Na avaliação estatística dos diferentes tempos experimentais dentro um mesmo grupo, só foi encontrada diferença estatística significativa no grupo laser e apenas para LATS2 (p=0,025). Adicionalmente foi realizada a correlação de spearman, entre YAP e LATS2 para todos os grupos, porém não houve associação estatística significativa. A maior imunoexpressão de YAP e LATS2 (escores 2 e 3) observada nos grupos experimentais, indica que a via hippo é ativada e parece influenciar o processo de reparo nas mucosites orais quimioinduzidas e tratadas pelos diferentes métodos.
Peripheral compound odontoma: a rare case report and literature review
(John Wiley and Sons, 2020-03-31) Rocha, Ondina Karla Mousinho da Silva; Barros, Caio César da Silva; Silva, Luiz Arthur Barbosa da; Souza Júnior, Erasmo Freitas; Morais, Hécio Henrique Araújo de; Miguel, Márcia Cristina da Costa
Peripheral odontoma is a very rare odontogenic hamartoma arising in soft tissues. Here, we report a case of peripheral odontoma in a pediatric patient and review the cases published in the literature. An 11-year-old male patient presented a nodular lesion in the anterior region of the palate for over 1 year. Under the clinical hypothesis of fibroma, an excisional biopsy was performed. Histopathological examination revealed the presence of tooth-like structures, formed by enamel, and dentin matrix, occasionally associated with the dental papilla and surrounding pulp tissue, thus, the histopathological diagnosis of peripheral odontoma was established. The patient has been undergoing follow-up for 6 months without any signs of lesion recurrence. Peripheral odontomas are uncommon lesions that usually affect young patients and display a preference for the maxilla and limited growth potential. The recognition of the clinical and histopathological features of the peripheral odontoma is indispensable for the establishment of its diagnosis.

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