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Title: Estudo das interações energéticas entre o receptor nociceptina/orfanina FQ e dois antagonistas com potencial ação antidepressiva
Authors: Santos, John Lenon de Souza
Advisor: Fulco, Umberto Laino
Keywords: Depressão;NOP;DFT;MFCC;SB-612111;C-35;Antagonistas;Análises energéticas
Issue Date: 28-Feb-2020
Citation: SANTOS, John Lenon de Souza. Estudo das interações energéticas entre o receptor nociceptina/orfanina FQ e dois antagonistas com potencial ação antidepressiva. 2020. 70f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2020.
Portuguese Abstract: A depressão é um distúrbio sério e comum em todo mundo e sua recorrência está intimamente ligada a prejuízos na vida dos indivíduos que a portam. As suas principais características, tais como humor deprimido, anedonia, irritabilidade, dificuldades de concentração, fadiga, aumento ou diminuição do apetite, insônia ou hipersonia e prejuízos cognitivos e locomotores, justificam a sua gravidade. Os tratamentos atuais causam muitos efeitos colaterais e demoram para iniciar a produzir o efeito terapêutico, o que apoia a necessidade para o desenvolvimento de novos fármacos. Nas últimas duas décadas vários estudos têm mostrado que o receptor NOP pode ser um alvo terapêutico valioso no campo da terapia farmacológica e seu antagonismo tem se mostrado uma estratégia promissora devido aos efeitos antidepressivos relatados em estudos pré-clínicos e clínicos. Algumas ferramentas farmacológicas endereçadas ao NOP têm sido desenvolvidas, tais como SB–612111 e o composto 35 (C–35). Nesse sentido, o presente trabalho tem o objetivo avaliar, por meio de técnicas de simulação computacional, utilizando a Teoria do Funcional da Densidade (DFT) e do Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC), as particularidades energéticas presentes na interação entre o receptor NOP e o ligante SB-612111 e o ligante C-35, que são antagonistas. A partir da obtenção das estruturas cristalinas no PDB e da utilização das ferramentas inerentes ao campo da simulação computacional, foi possível analisar as contribuições energéticas presentes em cada complexo formado por esses ligantes e o receptor em questão. No total foram observados 102 (101) fragmentos de aminoácidos para SB (C-35), sendo que a maioria dos resíduos energeticamente mais relevantes fazem parte do bolsão hidrofóbico de ligação e os fragmentos com maior energia atrativa estão situados a uma distância de até 3 Å, em ambos os complexos: NOP/SB (ASP130 > GLN107 > TYR309 > TYR131); NOP/C-35 (ASP130 > GLN107 > ASP110 > ILE127 > TYR131 > GLN280 > TYR309). Os resultados aqui apresentados e discutidos possuem uma relevância substancial, dado que nas últimas décadas, principalmente nos últimos anos, tem ocorrido uma intensa investigação e investimento na busca do desenvolvimento de antidepressivos mais eficazes. Portanto, análises como aqui descritas podem auxiliar no avanço do cenário farmacológico direcionado aos antidepressivos, tendo como alvo o receptor NOP.
Abstract: Depression is a serious and common disorder throughout the world and its recurrence is closely linked to harm in the lives of the individuals who carry it. Its main characteristics, such as depressed mood, anhedonia, irritability, concentration difficulties, fatigue, increased or decreased appetite, insomnia or hypersomnia, and cognitive and locomotor losses, justify its gravity. Current treatments cause many side effects and take a long time to start producing the therapeutic effect, which supports the need for the development of new drugs. In the last two decades, several studies have shown that the NOP receptor can be a valuable therapeutic target in the field of pharmacological therapy and its antagonism has shown to be a promising strategy due to the antidepressant effects reported in preclinical and clinical studies. Some pharmacological tools addressing to NOP have been developed, such as SB-612111 and compound 35 (C-35). In this sense, the present work aims to evaluate, by means of computer simulation techniques, using the Functional Density Theory (DFT) and the Molecular Fractionation Method with Conjugate Covers (MFCC), the energetic particularities present in the interaction between the NOP receptor and the SB-612111 ligand and the C-35 ligand, which are antagonists. From obtaining the crystalline structures in the PDB and using the tools inherent to the field of computational simulation, it was possible to analyze the energetic contributions present in each complex formed by these binders and the receptor in question. In total 102 (101) amino acid fragments for SB (C-35) were observed, with most of the most energetically relevant residues being part of the hydrophobic bonding pocket and the fragments with the most attractive energy are located at a distance of up to 3 Å, in both complexes: NOPSB (ASP130 > GLN107 > TYR309 > TYR131); NOP-C-35 (ASP130 > GLN107 > ASP110 > ILE127 > TYR131 > GLN280 > TYR309). The results presented and discussed here are of substantial relevance, given that in recent decades, especially in recent years, there has been intense research and investment in the search for the development of more effective antidepressants. Therefore, analyses as described here can help in the advancement of the pharmacological scenario directed to antidepressants, targeting the NOP receptor.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/28921
Appears in Collections:PPGCB - Mestrado em Ciências Biológicas

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