Use este identificador para citar ou linkar para este item:
https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/23941| Título: | Estudo físico-químico, farmacotoxicológico e modelagem pkpd para desenvolvimento de uma nova formulação micelar de anfotericina B |
| Autor(es): | Silva Filho, Miguel Adelino da |
| Orientador: | Egito, Eryvaldo Sócrates Tabosa do |
| Palavras-chave: | Anfotericina B;Tecnologia farmacêutica;Superagregados;Modelagem PKPD |
| Data do documento: | 19-Mai-2017 |
| Referência: | SILVA FILHO, Miguel Adelino da. Estudo físico-químico, farmacotoxicológico e modelagem pkpd para desenvolvimento de uma nova formulação micelar de anfotericina B. 2017. 133f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017. |
| Resumo: | O aumento da incidência das infecções fúngicas sistêmicas juntamente com o crescimento de isolados clínicos resistente ao tratamento usual é um cenário epidemiológico é desafiador para a prática clínica. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é de suma importância para o controle desse quadro epidemiológico. A anfotericina B micelar (AmB-D) apresenta um satisfatório perfil de atividade, porém sua toxicidade é pronunciada. Uma alternativa para redução da sua toxicidade é o aquecimento moderado da AmB-D que resulta nos superagregados (AmB-H). Objetivando desenvolver uma nova alternativa terapêutica, foi avaliado as modificações estruturais da AmB-H acessando suas características físico-químicas, perfil de toxicidade “in vitro” em hemácias, atividade “in vitro” em cepas de Candida sp e o delineamento de um modelo semi mecanístico PKPD. A espectroscopia demonstrou que há um deslocamento da banda dos agregados de 327nm para 323nm, AmB-D e AmB-H respectivamente. O estudo de diluição comprovou que AmB-H atua como reservatório das formas monoméricas de anfotercinida B. Os estudos de toxicidade em hemácias demonstraram que as formas agregadas de AmB-H em altas concentrações (5mg.L-1 e 50mg.L-1) apresenta em torno de 2% de liberação de hemoglobina enquanto que a AmB-D apresenta liberação de 100%, comprovando o perfil de baixa toxicidade por um modelo mais robusto. A avaliação de atividade da AmB-H apresentou resultados similares aos da AmB-D em ensaios com C. albicans e C. parapsiloses. A avaliação das etapas críticas do processo de liofilização de AmB-H demonstrou ser um procedimento seguro, o que torna uma excelente estratégia de produção dos superagregados. Com relação à farmacometria, o modelo semi mecanístico PKPD demonstrou que AmB-H é cerca de 25% mais potente que a AmB-D e também forneceu outros importantes dados quantitativos que corroboram com a literatura científica e que servirão de suporte tanto para o desenvolvimento de estudos clínicos. Todos esses dados demonstram que a AmB-H é um sistema promissor e juntamente com outros dados da literatura, fornece subsídios científicos sólidos para dar início aos estudos clínicos e finalmente o desenvolvimento de uma nova estratégia terapêutica. |
| Abstract: | The increasing incidence of systemic fungal infections along with the growth of clinical isolates resistant to first line clinical treatment is a challenging epidemiological scenario in clinical practice. The development of new strategies is of paramount importance for the control of this rampant problem. Micellar amphotericin B (AmB-D) has a satisfactory activity profile, but its toxicity is pronounced. An alternative to reduce its toxicity is the controled heating of AmB-D resulting in superaggregates (AmB-H). Aiming a new therapeutic alternative, it was evaluated as structural modifications of AmB-H by accessing its physico-chemical characteristics, “in vitro” toxicity profile in red blood cells, “in vitro” activity in Candida sp strains and designed a semi-mechanistic PKPD model. A spectroscopy screening showed that there is a blue shift at the aggregate band from 327nm to 323nm, AmB-D and AmB-H respectively. The dilution study showed that AmB-H acts as the reservoir for the amphotericin B monomeric forms. Red blood cell toxicity studies have demonstrated that at high concentrations of AmB-H (5mg.L-1 and 50mg.L-1) presents around 2% of hemoglobin leakage whereas AmB-D presents the 100%, proving the profile of low toxicity by this experiment model. The activity evaluation, the AmB-H presented similar results to AmB-D against C. albicans and C. parapsiloses. The evaluation of the critical steps of the freeze-drying process, AmB-H has proven no changing during the process making it a good manufacturing strategy. Regarding the pharmacometrics, the semi-mechanistic PKPD model demonstrated that AmB-H is about 25% more potent than AmB-D and the model also provides quantitative parameters estimates that corroborate with a scientific literature and it provides a support to the development of clinical trials. All these data demonstrate that AmB-H is a promising system and together with scientific literature, it produces solid scientific subsidies to initiate clinical trials and finally the development of a new therapeutic strategy. |
| URI: | https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/23941 |
| Aparece nas coleções: | PPGCSA - Doutorado em Ciências da Saúde |
Arquivos associados a este item:
| Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
|---|---|---|---|---|
| EstudoFísico-químicoFarmacotoxicológico_SilvaFilho_2017.pdf | 3,22 MB | Adobe PDF |  Visualizar/Abrir |
Os itens no repositório estão protegidos por copyright, com todos os direitos reservados, salvo quando é indicado o contrário.