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Título: Estudo in silico da interação da protease NS3-NS2B de diferentes Flavivirus com um inibidor peptídico
Autor(es): Ourique, Gabriela Salvador
Palavras-chave: Flaviviridae;Flavivirus;Febre do Nilo Ocidental;NS3-NS2B;Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H;Modelagem molecular;DFT
Data do documento: 8-Ago-2018
Referência: OURIQUE, Gabriela Salvador. Estudo in silico da interação da protease NS3-NS2B de diferentes Flavivirus com um inibidor peptídico. 2018. 129f. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018.
Abstract: Flaviviridae is a large family of viral pathogens responsible for various diseases and high mortalities worldwide. Dengue (DV), Zika (ZV), West Nile Virus (WNV), Yellow Fever (YF), Hepatitis C (HC) and Japanese Encephalitis (JEV) cause important infectious diseases and are members of this family. Most of these infections does not have neither commercialized vaccines nor antiviral drugs, and their treatment are still only symptomatic. Such infections have a very similar genome. Many research groups are nowadays concentrating their efforts to find a specific inhibitory molecule for some viral proteins essential for replication. With the advancement of sophisticated molecular modeling techniques, in conjunction with growing investigations in vivo and in vitro, we intend in this thesis to study separately the inhibition of the NS3-NS2B protease of the West Nile Virus as well as the Dengue Virus. The tetrapeptide inhibitor Bz-NleLys-Arg-Arg-H, with a high inhibition constant, has been presented in the literature as a potent blockade of the NS3 protease for several Flaviviruses, besides being a smart strategy for the treatment of infections caused by this viral family. We intend to investigate the interactions of the ligand with the active site, providing a clearer and deeper insight of them. For that purpose, an in silico study was developed using quantum chemistry calculations, based on the Density Functional Theory (DFT). The interaction energy of each amino acid of the binding site with the linker was theoretically calculated by means of the Molecular Fragmentation Method with Conjugated Caps (MFCC) approach. In addition to energy, the distances, types of molecular interactions and atomic groups involved were also determined. Partial results for these Flaviviruses fever demonstrated that the inhibitor has a good affinity for the active site of the NS3-NS2B protease for both viruses, being therefore, a good candidate for an antiviral treatment specific to Flaviviruses. The work also presented the list of the most important residues for the inhibitor-receptor binding, i.e., the amino acid residues that contribute the most and least favoring this interaction.
Resumo: Flaviviridae é uma grande família de patógenos virais responsáveis por diversas doenças e elevada taxa de mortalidade em todo mundo. Em destaque, a Dengue (DV), a Zika (ZV), a Febre do Nilo Ocidental (WNV), a Febre Amarela (FA), a Hepatite C (HC) e a Encefalite Japonesa (EJ), são as principais doenças infecciosas provocadas por membros dessa família. A maioria dessas infecções não possui vacinas comercializadas e nem drogas antivirais, sendo o tratamento apenas sintomático e de combate ao inseto vetor. Tais patógenos apresentam um genoma muito semelhante (INFORMAÇÃO SOLTA). Por esse motivo, muitos grupos de pesquisa se dedicam ao estudo de moléculas inibidoras específica da replicação viral. Considerando o avanço das atuais sofisticadas técnicas de modelagem molecular, aliadas aos crescentes trabalhos in vivo e in vitro, pretendemos nesta tese de doutorado estudar a inibição da protease NS3-NS2B de Flavivirus do tipo Dengue e Febre do Nilo Ocidental, destacando as semelhanças e diferenças entre os mecanismos de inibição das proteínas NS3 para cada vírus a partir da ligação de um inibidor eficaz. Especificamente, o inibidor tetrapeptídico Bz-Nle-LysArg-Arg-H tem sido apresentado na literatura como um potente inibidor da protease NS3 de diversos Flavivirus sendo, pois, uma estratégia inteligente para o tratamento de infeções causadas por esta família viral. Assim sendo, o presente trabalho objetivou estudar as interações do desse ligante junto ao sítio ativo para fornecer uma visão mais clara e aprofundada dessas interações. Para tal desenvolveu-se um estudo in silico, com utilização de cálculos de química quântica, baseada na Teoria do Funcional da Densidade (Density Functional Theory - DFT). A energia de interação de cada aminoácido do sítio de ligação, com o ligante foi calculada com base no método de fragmentação molecular com capas conjugadas (Molecular Fragmentation Method with Conjugated Caps - MFCC). Além da energia, foram determinadas as distâncias, tipos de interações moleculares e grupos atômicos envolvidos. Os resultados parciais para estes Flavivirus demonstraram que o inibidor possui uma boa afinidade com o sítio ativo da protease NS3-NS2B de ambos; sendo, portanto, um bom candidato a tratamento antiviral específico aos Flavivirus. O trabalho também apresentou a lista dos resíduos mais importantes para a ligação inibidor-receptor, i.e., os resíduos de aminoácidos que mais contribuem e os que menos favorecem a esta interação.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26084
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