PPGBIONF - Mestrado em Bioinformática
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Navegando PPGBIONF - Mestrado em Bioinformática por Autor "Balbino, Valdir"
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Dissertação Alport autossômica: um estudo de duas famílias norte-rio-grandenses(2019-12-19) Falcão, Raul Maia; Souza, Jorge Estefano Santana de; ; ; Jerônimo, Selma Maria Bezerra; ; Balbino, Valdir;Síndrome de Alport (SA) é uma patologia geneticamente rara, heterogênea e hereditária associada a mutações germinativas nos genes de colágeno tipo IV (COL4A3, COL4A4 e COL4A5). Caracterizada por provocar perda progressiva das funções renais, auditiva e lesões oculares durante a primeira infância, o progresso da doença evolui para uma doença renal terminal frequentemente associada à falência renal. Estudos que visam diagnosticar precocemente indivíduos com essa nefropatia pode levar ao tratamento adequado e, portanto, melhorar a expectativa de vida. Atualmente tem surgido esforços, focados no genoma dos pacientes, para a criação de testes de diagnósticos de doenças/síndromes raras. Sob esse olhar, conhecer mutações, genes e vias metabólicas envolvidas com a patologia é crucial para o entendimento da complexidade dessas doenças. Pensando em corroborar com os achados e estudos a respeito da SA foi realizado o sequenciamento do exoma de duas famílias do Rio Grande do Norte (RN), ambas compostas por quatro indivíduos. Através dos softwares GATK e VARSCAN2 foi realizada a chamada de variantes seguida de uma varredura por variantes deletérias identificadas por um script in house. Os resultados apontaram duas variantes deletérias inéditas nos genes que formam as cadeias α3 e α4 do colágeno tipo IV (um stop codon no COL4A3 e frameshift em COL4A4) levando a um truncamento prematuro da proteína. Ambas variantes foram detectadas em estado de homozigose nos probandos e em heterozigose nos demais membros da família. Adicionalmente foi detectado uma ampla região de Runs of Homozigosity (ROH) envolvendo os genes COL4A3 e COL4A4 em ambos os probandos das duas famílias. De acordo com os achados das variantes deletérias nos genes COL4A3 e COL4A4 em regiões de ROH, essas variantes passam a estar relacionadas a SA de forma que observações semelhantes possam servir como suporte para possíveis alvos na criação de novos testes de diagnóstico e para o serviço de Aconselhamento Genético.Dissertação Usando RINs para entender as mutações em câncer: mutações deletérias são mais comumente associadas a aminoácidos altamente conectados(2018-10-31) Florentino, Laise Cavalcanti; Lima, João Paulo Matos Santos; ; ; Souza, Jorge Estefano Santana de; ; Balbino, Valdir;Nas últimas décadas, avanços em pesquisas abordando o genoma completo levaram à identificação de um grande número de mutações relacionadas ao câncer. Obter um alto desempenho nas estimativas dos impactos de mutações em câncer na estrutura da proteína não é uma tarefa fácil, e a maioria dos estudos está limitada a análises de estruturas completas, uma a uma. Além disso, ainda existem muitos desafios no caminho para a previsão precisa e automatizada de mutações deletérias. Assim, entender o impacto estrutural de uma mudança específica de aminoácido é de grande importância para as pesquisas oncológicas. Entretanto, a maioria dos estudos tem enfatizado sequências e modificações estruturais baseadas em características químicas de aminoácidos e não nas características de conformação, nas quais a conservação de interações nãocovalentes desempenha um papel significativo. A partir de então, no presente estudo, utilizamos redes de interação de resíduos (RINs) para análises em grande escala de mutações missense em câncer, a fim de inferir seus efeitos na conservação de interações nãocovalentes. Nossa hipótese é que mudanças em aminoácidos altamente conectados são mais propensos a causar mutações deletérias. Para avaliar isso, recuperamos mutações missense de câncer dos bancos de dados COSMIC (cancer.sanger.ac.uk/cosmic) e TCGA (cancergenome.nih.gov) e as mapeamos para suas respectivas estruturas, recuperadas do Protein Data Bank (rcsb.org). Em seguida, as RINs foram construídos a partir dos arquivos PDB obtidos, e os parâmetros de rede, como o grau do nó, o tipo de aresta, o coeficiente de agrupamento, a centralidade, foram avaliados e plotados usando scripts em R. Posteriormente, comparamos esses resultados com os polimorfismos de nucleotídeo único missense recuperados do banco dbSNP (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/) e com mutações de câncer patogênicas e não patogênicas do banco de dados ClinVar (www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Nossos resultados demonstram que a distribuição de mutações por grau (conectividade do nó) varia significativamente em comparação a simulações, tendendo a permanecer em nós com menor conectividade. Também comparamos à distribuição de um conjunto de polimorfismos humanos de nucleotídeo único (SNPs). Além disso, a proporção de mutações deletérias foi significativamente aumentada em nós com alto grau de conectividade quando dois critérios diferentes foram utilizados para sua classificação: proporções de preditores de software (Ndamage) e classificação clínica obtida do ClinVar. Levando em conta esses resultados, podemos concluir que as mudanças nos aminoácidos altamente conectados são, de fato, mais propensas a gerar mutações deletérias, devido a sua maior proporção de ocorrência nesses nós. Nossos resultados também indicam que a conservação de interações nãocovalentes é um parâmetro importante a ser considerado na avaliação de efeitos de mutações e a análise de RINs pode ser usada como um parâmetro adicional para auxiliar na previsão de mutações deletérias no câncer.