Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Biologia Molecular
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Navegando Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Biologia Molecular por Autor "Albuquerque, Eudenilson Lins de"
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Tese Bioquímica quântica de interações ligante-proteína entre entre potenciais agentes anti maláricos e as enzimas DHODH e TyrRS do Plasmodium falciparum(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-11-10) Costa, Aranthya Hevelly de Lima; Fulco, Umberto Laino; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; https://orcid.org/0000-0003-1646-921X; http://lattes.cnpq.br/2461374517882321; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; https://orcid.org/0000-0003-0867-677X; http://lattes.cnpq.br/7800733727878164; Albuquerque, Eudenilson Lins de; Rachetti, Vanessa de Paula Soares; Bezerra, Eveline Matias; Costa, Roner Ferreira daA malária é uma doença parasitária, originada de protozoários unicelulares que compõem o gênero Plasmodium, abrangendo mais de 90 países, sendo predominante nos continentes africano e asiático. O uso de medicamentos antimaláricos é crucial tanto para o tratamento quanto para a prevenção da doença. No entanto, os parasitos começaram a desenvolver resistência aos medicamentos antimaláricos, tornando mais difícil o combate do parasito. Como resultado, novas abordagens terapêuticas são necessárias para superar a resistência aos medicamentos nos parasitos e aumentar a eficácia da terapia medicamentosa contra a doença. O objetivo desta pesquisa é fornecer uma caracterização das inter-relações que interferem no comportamento dos complexos proteína-ligante de enzimas provenientes do Plasmodium falciparum. O primeiro estudo visa caracterizar a diidroorotato desidrogenase (DHODH), apresentando os valores energéticos da enzima nos complexos com a PfDHODH de tipo selvagem, com os ligantes DSM483, DSM557 e DSM1, e com PfDHODH com a mutação C276F, em conjunto com o DMS1. No segundo estudo, a pesquisa é realizada com a tirosina RNAt sintetase (TyrRS), sendo também estudada tanto na sua forma selvagem PfTyrRS, ligada ao ML901-Tyr e AMS-Tyr, quanto com a mutação S234C, novamente em complexo com o ML901-Tyr. Utilizando o método de fracionamento molecular com capas conjugadas (MFCC), os resíduos de aminoácidos foram particionados para calcular interações individuais com o formalismo DFT (Teoria da Densidade Funcional). O estudo com a enzima PfDHODH revelou que os resíduos de aminoácidos Arg265, Cys184 e Phe188 foram cruciais nas interações, e apresentaram energias de interação significativas com os quatro complexos estudados. Além disso, o valor energético do inibidor DSM1 não foi afetado pelas alterações estruturais causadas pela mutação C276F, demonstrando a sua capacidade de ligação à enzima. Já se tratando do trabalho envolvendo PfTyrRS, foram encontrados seis resíduos significativos compartilhados entre os três complexos. Esses resíduos incluem Asp61, Gln73, Gln192, Gln210, Met237 e Phe63, com a maioria deles desempenhando um papel essencial na ligação do ATP. Esta descoberta permite uma compreensão abrangente da interação entre as enzimas PfDHODH e PfTyrRS, juntamente com os seus inibidores. As informações coletadas neste estudo despontam como relevantes para o desenvolvimento de novas terapias medicamentosas, podendo vir a tornar-se um auxílio na exploração de design de novas drogas antimaláricas mais elaboradas e eficazes.Tese Os efeitos indiscriminados dos esteroides anabolizantes androgênicos no sistema cardiovascular e sua análise por bioquímica quântica(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-05-25) Nunes, Ana Camila Campelo de Albuquerque; Fulco, Umberto Laino; Oliveira, Jonas Ivan Nobre; https://orcid.org/0000-0003-1646-921X; http://lattes.cnpq.br/2461374517882321; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; http://lattes.cnpq.br/6105729519636277; Silva Júnior, Edilson Dantas da; Albuquerque, Eudenilson Lins de; Ribeiro Júnior, Luiz Antônio; Freire, Valder NogueiraOs esteroides androgênicos anabolizantes (AAA), derivados naturais e sintéticos da testosterona, são substâncias com características tanto androgênica como anabólica, que são utilizados tanto de forma clínica como também por atletas por suas propriedades anabólicas. No entanto, se questiona os efeitos anabólicos da testosterona e seus derivados, pois o que se sabe é que eles são eficazes para aumentar o desempenho e melhorar a aparência física, mesmo tendo efeitos colaterais que podem impactar sobre a saúde e o bem-estar. Esta tese apresenta duas pesquisas realizadas, uma relacionada a uma revisão narrativa e a segunda no campo da simulação ab initio, baseadas em princípios da Mecânica Quântica. O primeiro estudo expõe uma revisão narrativa através de estudos experimentais apontando os principais efeitos dos esteroides anabólicos androgênicos no sistema cardiovascular. Os artigos utilizados para esta revisão foram publicados no período de 2010 a 2019 nas bases de dados Pubmed, Scielo e em periódicos independentes, após a triagem por título e resumo, 26 artigos foram selecionados. Os resultados desta revisão permitiram ratificar que o uso de esteroides anabolizantes pode causar alterações estruturais e funcionais da musculatura cardíaca decorrente ao seu uso, por efeitos diretos e/ou indiretos, podendo provocar e perpetuar doenças cardiovasculares. O segundo estudo caracteriza o sítio de ligação dos AAA Testosterona, DHT (Di-hidrotestosterona) e THG (Tetrahydrogestrinone) em complexo com o receptor androgênico identificando as interações químicas responsáveis pela manutenção da complementariedade fármaco-receptor e avalia as mudanças que ocorrem nessas interações, utilizando a estratégia MFCC à luz do DFT e parametrizações de constantes dielétricas. Nossos resultados confirmam a importância dos resíduos de aminoácidos Asn 705, Leu707, Leu704, Leu701, Leu873, Met742, Met780, Phe764, Met745 e Thr877 para o esteroide DHT. Quando analisamos o THG, os resíduos importantes foram Arg752, Asn705, Leu873, Leu707, Leu704, Met745, Met742 e Phe764. Já para o esteroide Testosterona os resultados confirmam a importância dos resíduos de aminoácidos Asn705, Gly708, Leu704, Leu701, Leu873, Met745, Met742 Met895, Met780, Phe764, Phe876, Thr877. O método computacional utilizado no segundo estudo emerge como uma alternativa eficiente para o desenvolvimento de medicamentos e podem auxiliar na descoberta e design de ligantes antiandrogênicos aprimorados.Tese Simulação quântica computacional de fármacos imuno-oncológicos(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-06-10) Tavares, Ana Beatriz Medeiros Lins de Albuquerque; Albuquerque, Eudenilson Lins de; http://lattes.cnpq.br/3594651355252245; https://orcid.org/0000-0002-1022-1048; http://lattes.cnpq.br/3953328237711969; Fulco, Umberto Laino; https://orcid.org/0000-0002-4528-9878; http://lattes.cnpq.br/9579151361576173; Silva, Luciano Rodrigues da; Vasconcelos, Manoel Silva de; Costa, José Alzamir Pereira da; Henriques Neto, José de MirandaMuito da recente empolgação na abordagem da imunoterapia contra o câncer foi gerada pelo reconhecimento de que proteínas de checkpoint imunológico, como os receptores PD-1 (Programmed cell Death-Ligand 1) e CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4), pode ser bloqueado por medicamentos à base de anticorpos, com efeitos profundos. Dados clínicos promissores já foram divulgados, apontando para a eficiência dos medicamentos imuno-oncológicos pembrolizumab (PEM), nivolumab (NIV) e ipilimumab (IPI) para bloquear a via das proteínas do ponto de controle imunológico, desencadeando os linfócitos T contra uma ampla gama de tipos de câncer, além de ser uma questão importante para a pesquisa clínica. Seu uso já foi aprovado pelo US-FDA (United States-Food and Drug Administration) desde a última década. Até recentemente, embora muitas propriedades estruturais dessas drogas tenham sido reveladas, as características de energia de ligação de ambas as proteínas de checkpoint, PD-1 e CTLA-4, com base em dados de raio-X cristalográficos, precisavam de um entendimento mais profundo. Nesse contexto, empregando métodos de química quântica baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) e no esquema de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC), investigamos in silico as características da energia de ligação dos receptores PD-1 e CTLA-4 em complexo com os seus inibidores (PEM, NIV e IPI), destacando as interações resíduoresíduo mais relevantes, em busca de novos insights sobre os mecanismos do bloqueio das suas vias de comunicação com as células cancerígenas, para desenvolver ainda mais sua afinidade e seletividade. Nossos resultados computacionais não só estão de acordo com a ordem de afinidade de ligação experimental, mas também fornecem um melhor entendimento dos mecanismos de ligação, apontando para uma alternativa eficiente para o desenvolvimento de drogas anticancerígenas. Além disso, eles conduzem a novos tratamentos oncológicos baseados na imunoterapia, desencadeando a vigilância imunológica para destruir as células cancerosas, diminuindo sua evasão imunológica. Eles também são uma alternativa eficiente para o desenvolvimento de novos medicamentos, revelando novos e eficientes tratamentos para a terapia do câncer. Por outro lado, embora muitas propriedades estruturais dessas drogas imuno-oncológicas tenham sido reveladas, poucos estudos se concentraram em suas características vibracionais. Para preencher esta lacuna, cálculos de química quântica também são empregados aqui para descrever os modos energéticos de ligação das drogas PEM e NIV, a fim de obtermos suas propriedades vibracionais através de seus espectros de absorção óptica e espectroscopia de espalhamento Raman. A interpretação detalhada de suas frequências vibracionais harmônicas também é apresentada. Finalmente, a ligação de três drogas oncológicas diferentes, Cu(BpT)Br, NAMI-A e DOX (doxorrubicina), amplamente utilizadas no tratamento do câncer de mama, à albumina sérica humana (HSA), também são investigadas aqui por meio de um dispersion corrected exchangecorrelation functional dentro de uma estratégia de fragmentação. Como consequência, é possível identificar a magnitude das interações de ligação quântica mais relevantes desses complexos supramoleculares e, assim, orientar seu processo de modificação molecular. Os dados obtidos neste trabalho destacam o poder dos cálculos quânticos como uma ferramenta importante para o processo de projeto de fármacos, e abrem caminho para o uso de interações HSA-ligante durante o projeto racional de novos compostos anticâncer. Mais importante, nossos resultados mostram que o complexo multi-fármaco HSA / [Cu (BpT) Br] - (NAMI-A) - (DOX) aumenta a capacidade de direcionamento em comparação com o uso isolado dos três fármacos oncológicos, de acordo com predições in vivo. Em suma, os métodos computacionais de química quântica usados nesta tese de doutorado emergiram como uma alternativa simples e eficiente para desvendar os resíduos de aminoácidos das drogas oncológicas tratadas nesta tese. Com efeito, considerando-se o custo/benefício da operação, a abordagem in silico está se tornando um passo inicial importante não só na oncologia clínica, mas também na definição da fronteira de investigação nas ciências biológicas, físicas e químicas.