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Acerca da participação da PKMZ na reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos
(2018-07-18) Apolinário, Gênedy Karielly da Silva; Cammarota, Martin Pablo; ; ; Laplagne, Diego Andres; ; Barbosa, Flávio Freitas;
Recordar fatos e eventos necessita da memória de reconhecimento de objetos (MRO). O processo de reconsolidação integra nova informação na MRO mediante um mecanismo que envolve mudanças na eficácia sináptica hipocampal e na sinalização mediada pelo fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Por sua vez, o BDNF modula positivamente a indução e a manutenção da potenciação de longa duração (LTP) através de um processo que requer a ativação de uma isoforma de PKC atípica denominada proteína quinase M zeta (PKMζ) a qual, acredita-se, é capaz de preservar as memórias ao controlar a funcionalidade dos receptores AMPA (AMPAR). No entanto, e apesar desses antecedentes, a possível participação da PKMζ na reconsolidação da MRO ainda não tem sido estudada. Utilizando ratos Wistar machos, nós encontramos que a inibição da PKMζ hipocampal com o peptídeo inibitório zeta (ZIP) ou com oligonucleotídeos antisentido, mas não o bloqueio da PKCι/λ com ICAP, impediu a retenção da MRO, mas só apenas quando esta foi reativada na presença de um objeto desconhecido. Consistente com esses resultados, a reativação da MRO aumentou os níveis de expressão da PKMζ hipocampal unicamente quando esta ocorreu em presença de um objeto não familiar. Também encontramos que a coinfusão de BDNF recombinante reverteu à amnésia induzida pela inibição da síntese proteica hipocampal após a reativação da MRO, mas não aquela provocada pelo ZIP, o qual não afetou nem a atividade oscilatória espontânea nem a fosforilação da CaMKII no hipocampo. Mais ainda, observamos que o bloqueio da inserção dos AMPAR na membrana neuronal prejudicou a retenção da MRO enquanto que a inibição farmacológica da endocitose destes receptores aumentou os níveis de GluA1 e GluA2 associados às PSDs hipocampais e reverteu o efeito amnésico do ZIP. Sabe-se que a consolidação da MRO, mas não sua reconsolidação, requer a indução de síntese de proteínas no córtex entorrinal (CE). Nós encontramos que aqueles animais que se tornaram amnésicos pela administração de ZIP após a reativação da MRO readquiriram esta quando retreinados, mas a inibição da síntese proteica no CE impediu esse reaprendizado, como se a memória em questão tivesse tido que ser consolidada novamente. Nossos resultados demonstram que a PKMζ hipocampal atua downstream o BDNF para regular a reciclagem dos AMPAR durante a reconsolidação, e indicam que a inibição da PKMζ durante esse processo apaga a MRO.
Alterações comportamentais induzidas pela administração intrahipocampal de pilocarpina: relevância para o estudo das comorbidades em modelos animais de epilepsia do lobo temporal
(2018-08-31) Araújo, Caroline Pereira de; Queiroz, Cláudio Marcos Teixeira de; ; ; Cammarota, Martin Pablo; ; Monteiro, Beatriz de Oliveira;
A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal. Modelos animais reproduzem a condição humana por meio da administração sistêmica de pilocarpina (PILO) ou ácido caínico (KA). Experimentalmente, esses modelos envolvem um insulto inicial (status epilepticus - SE), que resulta em morte neuronal, reorganização estrutural e crises espontâneas e recorrentes, além de prejuízos de performance em diversas tarefas comportamentais. As estruturas neurais associadas aos prejuízos cognitivos desses modelos não são inteiramente conhecidas, e provavelmente a existência de múltiplos focos epilépticos contribui para a variabilidade experimental frequentemente observada. Como forma de reduzir o aparecimento de múltiplos focos epilépticos, propomos um protocolo no qual os agentes convulsivantes são administrados localmente (i.e., diretamente em um hipocampo ao invés da via intraperitoneal, i.p.). Apesar de estudos com KA em camundongos já terem sido realizados, nenhum trabalho avaliou os efeitos da administração intra-hipocampal (ihpc) de PILO em camundongos. Assim, neste trabalho é apresentado os efeitos comportamentais agudos e crônicos da aplicação ihpc de 4 doses de PILO (70, 245, 400 e 700 µg, diluídas em 1 µL) em camundongo anestesiados com isoflurano. Animais tratados com KA (20 mM, 50 nL) e cloreto de sódio (0,9%) foram usadas como tratamentos controle. Observamos uma correlação entre a severidade do SE (quantificado agudamente por escalas e de maneira indireta, por meio da evolução ponderal) e a concentração de PILO administrada. Ao contrário do observado quando dada sistemicamente, o tratamento ihpc (n = 63) não resulta em crises tônicas, contribuindo para a baixa mortalidade do modelo (ihpc: 4/62; ip: 10/11). No período crônico (1 mês após o SE), camundongos tratados com altas doses de PILO apresentaram crises espontâneas, assim como os animais tratados com KA. Testes comportamentais revelaram que animais epilépticos (independente do agente convulsivante) apresentam maior ambulação estereotipada (campo aberto) que animais do grupo controle. Em testes de memória dependentes do hipocampo, o tratamento com PILO, especialmente em altas doses, prejudicou o desempenho na tarefa de reconhecimento de objetos, mas não no labirinto de Barnes. Animais do grupo KA apresentaram desempenho inferior em todos os testes, quando comparado ao grupo PILO (alta dose). Em conjunto, nossos resultados demonstram que a administração ihpc de PILO em camundongos resulta em crises espontâneas e recorrentes, além de prejuízos cognitivos moderados (compatíveis com as comorbidades observadas em seres humanos com ELT), além de baixa mortalidade. Acreditamos que o presente modelo apresenta validade de face para ELT, podendo servir como alternativa aos modelos do KA (cujo custo é alto) e à via de administração (cuja mortalidade é alta quando a PILO é administrada sistemicamente).
A consolidação prévia de informação conflitante e não aversiva é necessária para a reconsolidação da memória de esquiva inibitória no hipocampo
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2016-03-22) Moura, Juliana Cavalcante de; Cammarota, Martin Pablo; ; http://lattes.cnpq.br/4888317387600937; ; http://lattes.cnpq.br/8406141376894032; Bevilaqua, Lia Rejane Muller; ; http://lattes.cnpq.br/0449468009607784; Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de; ; http://lattes.cnpq.br/8488760386226790
A reativação pode levar as memórias consolidadas a um novo estado de labilidade, tornando-as suscetíveis à incorporação de nova informação através de um processo de reestabilização dependente da expressão gênica e da síntese de novas proteínas conhecido como reconsolidação. A interrupção da reconsolidação usualmente produz amnésia. Contudo, algumas memórias são particularmente resistentes a agentes bloqueadores da reconsolidação, indicando que este processo ocorre somente quando é dada uma série específica de condições. Utilizando ferramentas farmacológicas e comportamentais, neste trabalho demonstramos que a consolidação prévia de informação não aversiva é essencial para a reconsolidação da memória de esquiva inibitória em ratos.
Estudo da remodelação dos mapas motores corticais após o acidente vascular encefálico isquêmico: efeito da reabilitação combinada baseada no enriquecimento ambiental e (re)aprendizagem motora
(2019-02-22) Balbinot, Gustavo; Cammarota, Martin Pablo; ; ; Pagnussat, Aline de Souza; ; Cunha, Cláudio da; ; Laplagne, Diego Andres; ; Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de;
A população brasileira com mais de 60 anos de idade tem aumentado, assim como as doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento. Dentre elas, o acidente vascular encefálico (AVE), uma das principais causas de internações e mortalidade; causando na maioria dos pacientes algum tipo de deficiência para a execução das atividades de vida diária. Entender como o processo de reabilitação ocorre, como por exemplo a remodelação dos mapas e vias motoras, é de extrema importância. O estudo deste fenômeno pode levar a otimização do processo de reabilitação e ao melhor entendimento da ação de fármacos para restaurar a função cerebral após o AVE. Além disto, o tipo e a gravidade da lesão parecem ser determinantes para o nível de acometimento motor após o AVE. Resultados preliminares obtidos pelo grupo de pesquisa do PhD Numa Dancause e PhD Dale Corbett indicaram que quando a lesão atinge o estriado a representação motora é extremamente prejudicada. Então, nós hipotetizamos que o estriado dorsal tenha um papel determinante na constituição e possível remodelação dos mapas corticais durante o (re)aprendizado motor. Além disto, que estruturas subcorticais podem estar aumentando a sua atividade e assumindo um papel mais ativo na expressão do comportamento motor. Nesta tese nós desenvolvemos uma nova metodologia para quantificar e melhor entender as alterações de movimento após o AVE em roedores (ratos: Artigo 1; camundongos: Artigo 2). Revisamos as principais vias e mecanismos envolvidos no (re)aprendizado motor compensatório (Artigo 3). Finalmente, o artigo principal da presente tese demonstra como a reabilitação intensiva promove a remodelação dos mapas motores (Artigo 4). A reabilitação intensiva induziu a expansão da representação motora relacionada aos movimentos do membro parético; e o aumento da atividade usodependente em regiões encefálicas compensatórias, como por exemplo o córtex contralesional e o núcleo rúbro. Propomos um mecanismo entrelaçado para a recuperação após o AVC severo, envolvendo interações bilaterais e bi-hemisféricas. Em suma, esta tese corrobora que a reabilitação promove a expansão das representações motoras corticais; e avança o conhecimento sobre a recuperação compensatória após o AVE severo.
Estudo do envolvimento do córtex perirrinal na reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos
(2019-03-14) Reis, Marina Pádua; Cammarota, Martin Pablo; ; ; Laplagne, Diego Andres; ; Luchiari, Ana Carolina; ; Katche, Cynthia Lorena; ; Barbosa, Flávio Freitas;
Memórias reativadas podem se tornar lábeis e, para persistir, necessitam passar por um processo de reestabilização dependente de síntese proteica chamado reconsolidação. A ocorrência da reconsolidação é restrita a determinadas condições, que não são totalmente conhecidas e variam entre os tipos de memória. O córtex perirrinal (cPER), uma estrutura do lobo temporal que recebe diversas aferências sensoriais e possui conexões recíprocas com o hipocampo, tem sido relacionado à reconsolidação da memória de reconhecimento de objetos (MRO). No entanto, sua função nesse processo é ainda controversa. Usando uma tarefa de reconhecimento de objetos, neste trabalho nós investigamos o envolvimento do córtex perirrinal na reconsolidação da MRO. Infusões do inibidor de síntese proteica anisomicina diretamente no cPER causaram déficit na MRO quando administradas após sua reativação na presença de um único objeto familiar, mas não na presença de dois objetos familiares ou um objeto familiar acompanhado de um novo. Estes resultados foram replicados também através do bloqueio de receptores glutamatérgicos N-metil D-Aspartato (rNMDA) atréves de infusões intra-perirrinais do antagonista glutamatérgico AP5. Análises de imunofluorescencia revelaram um aumento proeminente na expressão perirrinal de ZIF268 somente após a reativação da MRO pela apresentação de um único objeto familiar. Nós também encontramos que o nocaute da expressão de ZIF268 por oligonucleotídeos anti - senso, no cPER, prejudicam a reconsolidação da MRO. Juntos, esses resultados revelam uma condição limitante para a reconsolidação da MRO que envolve a percepção parcial ou incompleta de dicas de reconhecimento durante a reativação, a síntese de proteínas, a atividade de rNMDA e a expressão de Zif-268 no cPER.
Mecanismos neurais envolvidos na formação, atualização e integração da memória de reconhecimento de objetos
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-07-31) Gonzalez, Maria Carolina; Cammarota, Martin Pablo; https://orcid.org/0000-0001-9741-5074; http://lattes.cnpq.br/4888317387600937; https://orcid.org/0000-0003-4685-6739; http://lattes.cnpq.br/4560931690994322; Cunha, Cláudio da; Bertoglio, Leandro José; Moraes, Márcio Flávio Dutra; Maciel, Sérgio Tulio Neuenschwander
As novas memórias são instáveis e suscetíveis a interferência, e apenas algumas delas são armazenadas de forma duradoura por meio da consolidação, um processo de estabilização dependente da síntese de proteínas. As memórias consolidadas podem retornar a um estado de instabilidade quando evocadas e, para persistir, devem ser reconsolidadas. A reconsolidação também é um processo de estabilização que depende de síntese proteica, mas não é uma mera repetição da consolidação inicial. A relevância biológica da reconsolidação ainda é debatida, mas evidências experimentais sugerem que sua função é atualizar memórias já consolidadas com novas informações adquiridas durante sua evocação. A memória de reconhecimento de objetos (MRO) é um componente da memória declarativa que permite lembrar as características de itens familiares e discriminá-los dos novos. Neste trabalho, utilizamos ratos Wistar para confirmar a participação do hipocampo dorsal na consolidação da MRO, estudar os mecanismos moleculares envolvidos neste processo e mostrar que o mesmo resulta no armazenamento de representações independentes. Confirmamos também que a reconsolidação da MRO depende do hipocampo unicamente quando sua reativação acontece simultaneamente com a detecção de novidade. Posteriormente, demonstramos que a reconsolidação da MRO induzida pela apresentação de um objeto desconhecido medeia a associação da informação pertinente a esse objeto com a memória original por meio de um mecanismo que requer a desestabilização prévia da memória reativada. Essa desestabilização é regulada pela atividade do receptor de dopamina D1/D5 no hipocampo dorsal, e a subsequente restabilização do traço atualizado envolve a expressão de Zif268 e mecanismos de plasticidade sináptica que são controlados pelo BDNF e a reciclagem de receptores AMPA regulada pela proteína quinase M zeta (PKMζ). Mostramos também que a desestabilização da MRO está associada ao acoplamento faseamplitude entre os ritmos teta e gama hipocampais, e que a indução artificial desse padrão oscilatório desestabiliza memórias que normalmente são resistentes à reconsolidação. Por fim, mostramos que a amnésia causada pelo bloqueio da reconsolidação não se deve a falhas na sua evocação, mas sim à eliminação da MRO em questão, e que as informações que fazem parte de uma rede de conhecimento declarativo podem ser reativadas indiretamente, tornando-se suscetíveis a modificação.
O papel da proteína PKMζ na reconsolidação da memória espacial
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2025-03-28) Oliveira, João Rodrigo de; Cammarota, Martin Pablo; Rossato, Janine Inez; https://orcid.org/0000-0001-9741-5074; http://lattes.cnpq.br/4888317387600937; http://lattes.cnpq.br/5484542566865202; Gavioli, Elaine Cristina; Rachetti, Vanessa de Paula Soares; Radiske, Andressa; Lima, Ramón Hypolito
Um requisito fundamental da vida cotidiana é codificar e evocar com sucesso a localização de objetos, pontos de referência ou locais no espaço. A perda desta capacidade é um dos primeiros sintomas de comprometimento cognitivo na Doença de Alzheimer, sendo frequentemente investigada em roedores utilizando o labirinto aquático de Morris (LAM). Durante o treino no LAM os animais utilizam pistas espaciais para formar uma representação espacial do entorno e as utilizam para encontrar uma plataforma submersa que serve como escape. Contudo, se a plataforma não é encontrada, os animais devem reavaliar sua memória e, provavelmente, modificá-la através de um processo de reconsolidação. Foi sugerido que o hipocampo participa da reconsolidação de vários tipos de memória através de mecanismos que envolvem a sinalização mediada pela PKMζ, uma isoforma atípica da PKC, que tem sido implicada na manutenção da memória de longa duração. No entanto, o papel desta proteína na reconsolidação da memória espacial ainda não é entendido. Este trabalho investigou a participação da PKMζ na reconsolidação da memória espacial em ratos Wistar. Observamos que a infusão intra-hipocampal de ZIP, peptídeo inibidor da PKMζ, ou do oligonucleotídeo antisense para PKMζ, imediatamente após um teste na ausência de plataforma de escape, impede a persistência da memória espacial. O efeito amnésico promovido pelo ZIP é bloqueado pela administração pré-teste do antagonista dos receptores NMDA-GluN2B, e pela inibição do proteassomo. Também encontramos que a amnésia promovida por ZIP é mimetizada pela inibição da inserção de receptores AMPA na sinapse, e revertida pela co-infusão de um bloqueador da internalização destes receptores. Essas descobertas indicam que a PKMζ hipocampal é essencial para a persistência de uma preferência espacial após sua reativação não reforçada, em de uma estreita janela de tempo, e que esse efeito pode ser mediado via modulação da atividade dos receptores AMPA.
On the use of transgenic mice and optogenetics to characterize genetically defined subpopulations of neurons
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2015-03-20) Johann, Stéfano Pupe; Leão, Richardson Naves; Tort, Adriano Bretanha Lopes; ; http://lattes.cnpq.br/3181888189086405; Wallén-Mackenzie, Åsa; ; ; http://lattes.cnpq.br/0683942077872227; ; http://lattes.cnpq.br/3022098794866196; Laplagne, Diego Andres; ; http://lattes.cnpq.br/0293416967746987; Cammarota, Martin Pablo; ; http://lattes.cnpq.br/4888317387600937; Amaral, Olavo Bohrer; ; http://lattes.cnpq.br/4987439782337345; Cota, Vinicius Rosa; ; http://lattes.cnpq.br/6882402886706744
Os neurocientistas tem uma diversidade de perspectivas com as quais podem classificar diferentes partes do cérebro. Com o surgimento de técnicas baseadas na genética, como a optogenética, se torna cada vez mais importante identificar se um grupo de células, definidas através de morfologia, função ou posição anatômica possui um padrão característico de expressão de um ou mais promotores genéticos. Isso permitiria melhores formas de estudar essas populações de neurônios definidas geneticamente. Neste trabalho, eu apresento uma discussão teórica e três estudos experimentais nos quais essa foi a principal questão sendo abordada. O Estudo I discute as questões envolvidas em selecionar um promotor para estudar estruturas e subpopulações na Área Tegmental Ventral. O Estudo II caracteriza uma subpopulação de células na Área Tegmental Ventral que compartilha a expressão de um promotor, que é anatomicamente muito restrita, e que induz aversão quando estimulada. O Estudo II utiliza uma estratégia similar para investigar a subpopulação no núcleo subtalâmico que expressa PITX2 e VGLUT2 que, quando inativada, causa hiperlocomoção. O Estudo IV explora o fato de que um grupo de células previamente identificadas no Hipocampo Ventral expressa CHRNA2, e indica que essa subpopulação pode ser necessária e suficiente para o estabelecimento do ritmo teta (2-8 Hz) no Hipocampo Ventral de camundongos anestesiados. Todos esses estudos foram guiados pela mesma estratégia de identificar um promotor genético capaz de permitir o controle de uma população de neurônios identificada geneticamente, e eles demonstram as diferentes formas em que essa abordagem pode generar novas descobertas.
Optogenetic inactivation of the medial septum impairs long-term object recognition memory formation
(Springer Science and Business Media LLC, 2022-06-07) Gonzalez, Maria Carolina; Radiske, Andressa; Rossato, Janine; Conde-Ocazionez, Sergio; Bevilaqua, Lia Rejane Muller; Cammarota, Martin Pablo
Theta is one of the most prominent extracellular synchronous oscillations in the mammalian brain. Hippocampal theta relies on an intact medial septum (MS) and has been consistently recorded during the training phase of some learning paradigms, suggesting that it may be implicated in hippocampus-dependent long-term memory processing. Object recognition memory (ORM) allows animals to identify familiar items and is essential for remembering facts and events. In rodents, long-term ORM formation requires a functional hippocampus but the involvement of the MS in this process remains controversial. We found that training adult male Wistar rats in a long-term ORM-inducing learning task involving exposure to two different, but behaviorally equivalent novel stimuli objects increased hippocampal theta power, and that suppressing theta via optogenetic MS inactivation caused amnesia. Importantly, the amnesia was specific to the object the animals were exploring when the MS was inactivated. Taken together, our results indicate that the MS is necessary for long-term ORM formation and suggest that hippocampal theta activity is causally linked to this process
Papel da CaMKII hipocampal no processamento das memórias de reconhecimento de objetos
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-07-12) Apolinário, Gênedy Karielly da Silva; Cammarota, Martin Pablo; Rossato, Janine Inez; https://orcid.org/0000-0002-7980-5842; http://lattes.cnpq.br/8136970112250481; https://orcid.org/0000-0001-9741-5074; http://lattes.cnpq.br/4888317387600937; http://lattes.cnpq.br/3926008068812771; Gavioli, Elaine Cristina; http://lattes.cnpq.br/1759328747578795; Rachetti, Vanessa de Paula Soares; Medina, Jorge Horácio; Moraes, Grace Schenatto Pereira
Informações adquiridas podem ser estabilizadas em memórias de longa duração (MLD) por meio de um processo dependente de síntese proteica e expressão gênica denominado consolidação. A evocação é capaz de desestabilizar as MLD que podem ser modificadas e, para persistirem, devem passar por um novo processo dependente de síntese proteica e expressão gênica denominado reconsolidação. A reconsolidação acontece em duas etapas e atua sobre um traço mnemônico já existente. A primeira, chamada desestabilização, deixa o traço mnemônico reativado em um estado maleável e passível de modificação, a segunda, chamada restabilização, permite que o traço mnemônico se torne novamente estabilizado. As memórias de reconhecimento de objetos (MRO) são representações declarativas essenciais para recordar conhecimentos e eventos. De fato, um dos primeiros sintomas da doença de Alzheimer é o declínio desse tipo de memória. O estudo das proteínas sinápticas hipocampais foi fundamental para o melhor entendimento dos mecanismos da memória nas últimas décadas. No entanto, o papel dessas proteínas no processamento das MRO permanece pouco compreendido. Investigamos o papel da proteína quinase II dependente de cálcio/calmodulina (CaMKII) hipocampal no processamento da MRO. Nossos resultados demonstram que, em ratos, (1) a CaMKII hipocampal é fundamental para a consolidação da MRO, (2) esse resultado é observado tanto em machos como em fêmeas, (3) a inibição da CaMKII não impede aprendizados futuros nem prejudica os já consolidados, (4) a CaMKII hipocampal é essencial para a desestabilização da MRO, mas não para a sua restabilização, (5) o processo de desestabilização da MRO induz o acoplamento de amplitude de fase teta-gama hipocampal que é impedido pela inibição da CaMKII. Entendemos que a regulação dos mecanismos de ativação dados pela CaMKII é de extrema importância para os processos fisiológicos e, logo, seu estudo, para a compreensão de como desordens neurológicas se desenvolvem.
Papel da PKA cortical na formação da memória de reconhecimento de objetos
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-09-28) Araújo, Raquel Lúcia Souto de; Cammarota, Martin Pablo; Rossato, Janine Inez; https://orcid.org/0000-0002-7980-5842; http://lattes.cnpq.br/8136970112250481; https://orcid.org/0000-0001-9741-5074; http://lattes.cnpq.br/4888317387600937; http://lattes.cnpq.br/0623474419062785; Laplagne, Diego Andres; Gonzalez, Maria Carolina
Memória de reconhecimento é um componente central das memórias declarativas. Falhas no processamento dessas memórias acarretam consequências severas que caracterizam os sintomas iniciais em pacientes com declínio cognitivo, como a Doença de Alzheimer. A tarefa de reconhecimento de objeto novo é utilizada para avaliar os mecanismos moleculares envolvidos no processamento de memória de reconhecimento que requer detecção de novidade no ambiente. Diferentes regiões do cérebro são necessárias para discriminar objetos. O córtex pré-frontal medial (mPFC) e o hipocampo desempenham funções distintas durante o processamento deste tipo de memória. A dopamina é importante para a detecção de novidade e a sinalização mediada pela ativação de receptores D1/D5 é mediada pela proteína cinase ativada por AMPc, PKA. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da PKA cortical na formação da memória de reconhecimento de objetos em ratos. Foram utilizados ratos Wistar adultos e de meia idade, machos e fêmeas, implantados bilateralmente com cânulas no mPFC. Nossos resultados demonstram que, em ratos, a consolidação da memória de reconhecimento de objetos de longa duração requer a ativação da PKA no mPFC logo após o treino. Sexo, idade e período do ciclo claro/escuro não interferem na formação deste tipo de memória e a inibição da PKA nestes indivíduos também induz amnésia. A inibição da PKA também impede a formação da memória de reconhecimento de objetos de curta duração. Com esses achados, podemos inferir que a PKA no mPFC é fundamental para a formação das memórias de reconhecimento de objetos.
Papel de mTOR, BDNF, AMPAR E NMDAR na reconsolidação da memória de extinção
(2019-03-15) Ferreira, Diana Aline Noga Morais; Cammarota, Martin Pablo; Lima, Ramón Hypolito; ; ; ; Ribeiro, Alessandra Mussi; ; Luchiari, Ana Carolina; ; Moncada, Diego; ; Miguel, Mário André Leocádio;
A reativação de uma memória é um processo que pode induzir dois fenômenos aparentemente concorrentes, a extinção e a reconsolidação. A extinção envolve a redução da resposta previamente adquirida a um estímulo através da formação de um novo traço mnemônico. Já a reconsolidação envolve a modificação de um traço mnemônico previamente estabelecido, seja para o fortalecimento ou para a atualização deste traço. Vários estudos discutem a oposição entre extinção e reconsolidação, porém pouca atenção foi dada a uma possível interação entre os dois processos. Trabalhos prévios do nosso grupo demonstraram que a memória de extinção é passível de reconsolidação e que este processo é dependente de BDNF. Neste trabalho, investigamos os mecanismos envolvidos na ativação/expressão de BDNF e as vias por ele ativadas na região CA1 do hipocampo dorsal. Para isso, treinamos ratos Wistar machos na esquiva inibitória, induzimos a extinção da memória aversiva e realizamos intervenções farmacológicas antes (Ro 25-6981) e/ou depois (rapamicina, BDNF, anti-BDNF, anisomicina, pep2m, AP5, Ro 25-6981, TCN201) da reativação desta memória. Além disso, analisamos a expressão e fosforilação de moléculas de interesse em diferentes tempos após a reativação da memória de extinção. Como resultado observamos que a administração de rapamicina imediatamente, mas não 6h após a reativação, prejudica a reconsolidação da memória de extinção, efeito que foi revertido pela coinfusão de BDNF recombinante. Além disso, demonstramos que o tráfego de AMPARs é necessário para reconsolidação da memória de extinção e que o BDNF não é capaz de reverter o efeito amnésico do bloqueio deste tráfego. Por fim, demonstramos que os NMDARs contendo GluN2B participam da desestabilização, enquanto os NMDARs contendo GluN2A participam da reestabilização do traço durante a reconsolidação da memória de extinção. Por fim, nossos resultados sugerem a existência de uma via mTOR-BDNF-AMPAR que atuaria na reestabilização do traço mnemônico.
Synchronization by Distal Dendrite-targeting Interneurons
(2016-12-01) Hilscher, Markus Michael; Leão, Emelie Katarina Svahn; Leão, Richardson Naves; http://lattes.cnpq.br/0683942077872227; https://orcid.org/0000-0001-7295-1233; http://lattes.cnpq.br/1279823352935722; Kushmerick, Christopher; http://lattes.cnpq.br/6998917765406696; Silberberg, Gilad; Schmidt, Kerstin Erika; Cammarota, Martin Pablo; https://orcid.org/0000-0001-9741-5074; http://lattes.cnpq.br/4888317387600937
A sincronização neuronal surge de uma interação cooperativa de vários tipos celulares através de excitação e inibição. Os mecanismos por trás desse tipo de coordenação neuronal são, provavelmente, os mais dinâmicos entre as funções cerebrais, dificultando sua compreensão. Entre os fatores que dificultam o estudo da sincronia, pode-se citar: o vasto número de tipos de celulares, a diversidade de processos sinápticos, a contribuição de uma multiplicidade de canais e correntes iônicas, entre outros. Essa tese tem como objetivo entender o papel de interneurônios que especificamente inervam o domínio distal dos dendritos de células piramidais do hipocampo e neocórtex, na sincronização de neurônios em suas respectivas redes. A distribuição de canais iônicos e receptors sinápticos em dendritos de células piramidais é extremamente anisotrópica. Assim, interneurônios que inervam domínios proximais e distais dos dendritos causam efeitos distintos na célula alvo quando ativados. Por exemplo, porções distais dos dendritos contém em abundância um dos principais canais marcapassos em neurônios: o canal regulado por nucleotídeo cíclico ativado por hiperpolarização. Esses canais produzem uma corrente catiônica despolarizante (Ih) e tem um papel importante na regulação da excitabilidade neuronal alterando dramaticamente as propriedades de disparo de neurônios. Usando modelagem computacional, essa tese mostra como a amplitude de Ih em certos tipos celulares muda a taxa de disparo de um neurônio, sua sincronia além da energia espectral e frequência de oscilações. Além disso, como a expressão de Ih difere entre regiões cerebrais, localização e tipos celulares, essa tese, fazendo o uso de patch clamp, explora como Ih difere ao longo do eixo dorsoventral do hipocampo em células oriens-lacunosum moleculare (OLM), que são os principais interneurônios que inervam dendritos distais dessa região. Ademais, estudou-se aqui as células Martinotti, interneurônios que inervam os dendritos distais do neocórtex. Nesse estudo, mostrou-se como uma população definida de interneurônios pode ser manipulada com o objetivo de controlar e coordenar o disparo de células piramidais. Ao fornecer inibição com energia e frequência adequada, as células Martinotti afetam especificamente um único tipo de célula piramidal. Usando optogenética para ativar/desativar populações de células Martinotti, é possível gerar potenciais de ação rebote em células piramidais quando alinhadas temporalmente. Os potenciais de ação rebote, por sua vez, são resultado de uma forte inibição produzida pelas células Martinotti, o que faz com que esses esses interneurônios possam resetar o disparo de células piramidais. De forma geral, células Martinotti e células OLM mostram similaridades surpreendentes em propriedades morfológicas, neuroquímicas e eletrofisiológicas. Especialmente, suas longas projeções axonais para camadas superiores assim como seus modos de disparo lentos, com baixos limiares e acomodativos tornam esses neurônios singulares em suas capacidades de sincronizar os circuitos nos quais estão inseridos.

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Navegando por Autor "Cammarota, Martin Pablo"