Navegando por Autor "Pereira, Cecilia Hedin"
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Tese Alterações na linhagem celular e organização neuronal do giro denteado em dois modelos animais de epilepsia(2017-08-30) Moura, Daniela Maria de Sousa; Costa, Marcos Romualdo; Queiroz, Cláudio Marcos Teixeira de; http://lattes.cnpq.br/3384801391828521; http://lattes.cnpq.br/6118493598074445; Pereira, Cecilia Hedin; http://lattes.cnpq.br/9205085846499207; Laplagne, Diego Andres; http://lattes.cnpq.br/0293416967746987; Leão, Emelie Katarina Svahn; http://lattes.cnpq.br/1279823352935722; Arisi, Gabriel Maisonnave; http://lattes.cnpq.br/7090787914873358As células granulares do hipocampo são um dos poucos tipos de neurônios gerados no sistema nervoso central de mamíferos adultos. O modelo atual de neurogênese no hipocampo adulto assume que células tronco neurais (CTN) geram progenitores com potencial restrito à geração de neurônios ou astrócitos. Estímulos ambientais e condições patológicas podem alterar a progressão da linhagem, modulando a proliferação, diferenciação, sobrevivência e integração sináptica dos neurônios gerados. Por exemplo, a Epilepsia do Lobo Temporal mesial (ELT), a forma mais comum de epilepsia em adultos, está associada a alterações na taxa de neurogênese hipocampal adulta. Neste trabalho, nós utilizamos dois modelos experimentais de ELT para avaliar os efeitos de um insulto epileptogênico (i.e., status epilepticus, SE) sobre a linhagem e amadurecimento celular no giro denteado adulto. Através da técnica de fate-mapping utilizando animais Dcx-CreERT2/CAG-CAT-GFP, nós acompanhamos o destino de células que apresentavam o promotor do gene doublecortin (DCX) ativado antes ou depois da injeção intrahipocampal dos agentes convulsivantes ácido caínico ou pilocarpina. Desta forma, pudemos avaliar o efeito destas drogas sobre progenitores e neurônios imaturos DCX+ gerados antes ou após o tratamento. Em ambos os modelos, foram observados um aumento de neurogênese e alterações no posicionamento e morfologia de células granulares, conforme descrições prévias na literatura. Alterações neuronais, tais como localização ectópica e presença de dendritos basais, foram observadas tanto em células geradas antes quanto após a indução do SE, embora com frequências distintas. No entanto, apenas no hipocampo ipsilateral à injeção de ácido caínico nós observamos dispersão da camada granular e morte neuronal em CA1 e CA3, apesar da atividade paroxística epiléptica ocorrer em ambos os hipocampos. Surpreendentemente, o aumento da neurogênese em animais que receberam ácido caínico foi restrito ao hipocampo contralateral, enquanto no lado ipsilateral foi observado um significativo aumento na geração de astrócitos a partir dos progenitores DCX+. Além disso, também observamos neste modelo a presença de células com morfologia e marcadores de CTNs, sugerindo que progenitores DCX+ poderiam regredir para estados mais primitivos na linhagem celular do hipocampo adulto. O aumento da astrogliogênese no lado ipsilateral à injeção de ácido caínico foi associado a uma degeneração de interneurônios parvalbumina (PV)+ no hipocampo, sugerindo que a atividade gabaérgica poderia estar contribuindo para o redirecionamento da linhagem celular. Em conjunto, nossos dados indicam que a linhagem celular no giro denteado não é unidirecional e irreversível, e que o aumento da atividade elétrica neuronal induzida por ácido caínico e pilocarpina têm efeitos diferentes sobre a diferenciação celular e destino fenotípico dos progenitores e neurônios nessa região. Esses resultados impõem a necessidade de revermos o modelo atual de neurogênese hipocampal adulta e também indicam que diferentes modelos animais de epilepsia produzem alterações celulares distintas no hipocampo adulto e, portanto, poderiam representar diferentes graus/estágios da patologia.Dissertação Efeitos da eliminação de neurônios infragranulares sobre a especificação de neurônios supragranulares do córtex cerebral(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2012-08-10) Landeira, Bruna Soares; Costa, Marcos Romualdo; ; http://lattes.cnpq.br/6118493598074445; ; http://lattes.cnpq.br/5708265507340626; Pereira, Cecilia Hedin; ; http://lattes.cnpq.br/9205085846499207; Queiroz, Cláudio Marcos Teixeira de; ; http://lattes.cnpq.br/3384801391828521O córtex cerebral de mamíferos encontra-se histologicamente organizado em camadas de neurônios excitatórios que, por sua vez, apresentam distintos padrões de conectividade com alvos corticais ou sub-corticais. Durante o desenvolvimento, estas camadas corticais são estabelecidas através de uma intrincada combinação entre especificação neuronal e migração radial num padrão conhecido como "inside-out" (de dentro para fora). Desta forma, por exemplo, neurônios infragranulares nas camadas V e VI são gerados anteriormente aos neurônios granulares da camada IV, que por sua vez são gerados antes dos supra-granulares das camadas II e III. Na última década, foram identificados diversos genes codificando fatores de transcrição envolvidos na especificação sequencial de neurônios destinados às diferentes camadas corticais. No entanto, ainda pouco é sabido sobre a influência dos neurônios gerados previamente sobre a especificação das coortes neuronais subsequentes. Para investigar esta possível influência, nós utilizamos um método de recombinação gênica (sistema Cre- Lox) para induzir a morte seletiva de neurônios das camadas corticais V e VI antes da geração dos neurônios das camadas II, III e IV. Dessa forma, pudemos avaliar os efeitos da ablação de neurônios infragranulares sobre o fenótipo dos neurônios gerados em seguida. Nossos dados mostraram que, um dia após a ablação, neurônios da camada VI expressando o fator de transcrição TBR1 voltaram a ser gerados enquanto praticamente nenhum neurônio expressando TBR1 foi gerado na mesma idade em animais controle. Esse dado sugere que os progenitores envolvidos na geração de neurônios destinados às camadas superficiais sofrem interferência da morte seletiva de neurônios de camadas profundas, mudando sua especificação. Uma parte dos neurônios TBR1 se estabeleceu na camada VI e outra migrou até as camadas II e III, indicando que o controle dos padrões migratórios pode ser independente dos fenótipos neuronais. Além disso, observamos que na população neuronal total também ocorreu um aumento na quantidade de neurônios de camada V expressando CTIP2 e uma alteração na distribuição dessas células. O mesmo foi observado para neurônios supragranulares expressando SATB2. Em conjunto, nossos dados indicam a existência de um mecanismo de controle exercido pelos neurônios gerados inicialmente no córtex cerebral sobre o destino dos progenitores envolvidos na geração dos demais neurônios corticais. Tal mecanismo poderia contribuir para o controle do número de neurônios em diferentes camadas e contribuir para o estabelecimento de diferentes áreas corticaisDissertação Efeitos da sinalização por Sonic Hedgehog sobre a proliferação de células-tronco neurais e gliogênese no córtex cerebral em desenvolvimento(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2014-10-15) Araújo, Geissy Lainny de Lima; Costa, Marcos Romualdo; Leão, Richardson Naves; ; http://lattes.cnpq.br/0683942077872227; ; http://lattes.cnpq.br/6118493598074445; ; http://lattes.cnpq.br/3280694112370226; Pereira, Cecilia Hedin; ; http://lattes.cnpq.br/9205085846499207; Pereira, Rodrigo Neves Romcy; ; http://lattes.cnpq.br/9209418339421588O Sonic Hedgehog (Shh) é um morfógeno com importantes ações no sistema nervoso central (SNC) em desenvolvimento, assim como na vida adulta em quadros de lesão tecidual e processos tumorigênicos. A relação da sua via de sinalização com proliferação, diferenciação e sobrevivência celular é amplamente estudada em regiões ventrais do SNC. No entanto, o papel da sinalização por Shh em egiões dorsais, como o telencéfalo dorsal, origem do córtex cerebral, não está bem documentada. A partir do cultivo de células de roedores retiradas do telencéfalo dorsal em desenvolvimento, observamos a influência do Shh sobre a proliferação e diferenciação das células-tronco neurais. Utilizando vídeo-microscopia de tempo intervalado, podemos avaliar o tempo de ciclo celular, tamanho de células progenitoras antes da divisão celular e tipo de divisão sofrida pelas células na presença ou na ausência de sinalização por Shh. Verificamos um aumento do número de células em estado proliferativo assim como um aumento de células reativas para o marcador astrocitário GFAP com o tratamento com Shh. Em contrapartida, após bloqueio da sinalização por Shh, observamos um menor número de células em estado proliferativo, desaceleração do ciclo celular, aumento da morte celular e redução da astrogliogênese. Por fim, com intuito de avaliar a influencia do Shh in vivo, nós injetamos fármacos agonista (Purmorfamina) e antagonista (Ciclopamina) da via de sinalização dessa proteína em diferentes períodos da gestação de roedores. Ao avaliar os animais na vida pós-natal, observamos um aumento no número de progenitores gliais gerados com o tratamento com Purmorfamina na substância branca, enquanto na substância cinzenta não parece haver alteração dessa população em ambos os tratamentos. Além disso, a população de células astrocitárias, evidenciada por marcadores específicos, parece estar alterada com a manipulação da sinalização por Shh. Em conjunto, nossos dados sugerem que a Shh está presente no telencéfalo dorsal em períodos precoces do desenvolvimento e influencia a geração, sobrevivência e proliferação de progenitores e células gliais.Tese Herdabilidade do comportamento social e alterações na composição neuronal do córtex pré-frontal em um modelo animal de autismo(2018-08-10) Sousa, Juliana Alves Brandão Medeiros de; Costa, Marcos Romualdo; ; ; Pereira, Cecilia Hedin; ; Aguiar, Cleiton Lopes; ; Sequerra, Eduardo Bouth; ; Leão, Emelie Katarina Svahn; ; Pereira, Rodrigo Neves Romcy;O autismo compreende um grupo heterogêneo de desordens caracterizado por déficits sensoriais, motores, de linguagem e principalmente sociais ainda no início da infância. Fatores genéticos, epigenéticos e ambientais estão fortemente envolvidos na predisposição ao autismo. Estudos em modelos animais da doença sugerem que estes mesmos fatores podem alterar o desenvolvimento do sistema nervoso central, modificando padrões de diferenciação e maturação neuronal, gerando uma circuitaria cerebral disfuncional. O modelo animal induzido através de administração de VPA em ratas grávidas foi previamente caracterizado pelo nosso grupo. Nós demonstramos que animais expostos ao VPA durante a gestação (F1VPA) apresentaram comportamentos ―tipo-autista‖ na vida pós-natal, tais como hiperlocomoção, estereotipia prolongada e redução da interação social. Histologicamente, detectamos uma redução no número de interneurônios parvalbumina (PV)+ no córtex pré-frontal medial (CPFm) destes animais em comparação aos controles. Considerando os efeitos do VPA sobre a estrutura da cromatina e metilação do DNA, levantamos a hipótese de que alterações comportamentais e histológicas observadas em animais F1VPA seriam transmissíveis para a geração seguinte, independente de novas exposições ao VPA. Neste trabalho, analisamos o comportamento e a histologia do CPFm na progênie dos animais F1VPA, doravante denominados F2. Observamos que estes animais apresentaram significativa redução na interação social e na frequência de levantamentos exploratórios quando comparados aos animais controle. Esta redução na preferência social, no entanto, foi intermediária entre aquela apresentada por animais controle e animais F1VPA, sendo que nestes últimos os prejuízos no comportamento social foram mais intensos. Por outro lado, não observamos hiperlocomoção, nem alterações no comportamento exploratório ou no padrão de estereotipias em animais F2 quando comparados aos controles, uma vez que seus perfis foram normalizados com relação aos animais F1VPA. A fim de testar se os prejuízos comportamentais na F2 ocorriam em resposta aos cuidados parentais de mães VPA e mães controle sobre seus filhotes, realizamos experimentos de adoção cruzada. Nós observamos que animais F2 cuidados por mães controle apresentam baixos índices de sociabilidade quando comparados a animais controle cuidados por mães controle, o que corrobora a interpretação de que as alterações observadas nestes animais são devido à herança parental. A avaliação histológica do tecido cortical revelou alterações na proporção de interneurônios PV+ no CPFm em animais F1VPA. Também foi observado um discreto aumento do número total de neurônios no CPFm em animais F1VPA e F2, sugerindo que alterações distintas na organização da circuitaria neuronal podem estar presentes nos dois grupos de animais. Portanto, os dados apresentados indicam que a exposição pré-natal ao VPA induz alterações comportamentais e histológicas em ratos, e que estas podem ser parcialmente transmitidas aos seus descendentes. No entanto, não foi possível estabelecer uma relação direta entre os déficits sociais e alterações celulares, demonstrando que diferentes alterações na circuitaria podem produzir os efeitos comportamentais similares. Este modelo poderá contribuir no futuro para a identificação de assinaturas genéticas associadas com as alterações comportamentais e histológicas observadas no autismo.Tese Relação dos sonhos antecipatórios com desempenho cognitivo, afeto e comportamento da vigília(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2015-06-22) Scott, Rafael Neia Barbosa; Ribeiro, Sidarta Tollendal Gomes; Araújo, John Fontenele; ; http://lattes.cnpq.br/3347815035685882; ; http://lattes.cnpq.br/0649912135067700; ; http://lattes.cnpq.br/3754637697441868; Pereira, Cecilia Hedin; ; http://lattes.cnpq.br/9205085846499207; Lopes, Fívia de Araújo; ; http://lattes.cnpq.br/2583445528542625; Rolim, Sérgio Arthuro Mota; ; http://lattes.cnpq.br/4726737296252279O sono promove alterações quantitativas e qualitativas na memória, mas ainda não é clara qual a função dos sonhos nesse processamento. Nossa hipótese considera que a função onírica é relevante por simular possíveis cenários de sucesso e fracasso para maximizar o sucesso do indivíduo, através de aprendizado sem riscos e direcionamento adaptativo do comportamento na vigília. Realizamos dois experimentos distintos, utilizando como evento significativo: (1) o exame vestibular de acesso à universidade; (2) uma simulação em videogame do confronto Presa versus Predador. No experimento (1), abordamos os candidatos do vestibular UFRN 2010, solicitamos que preenchessem um questionário e comparamos suas respostas com o desempenho nas provas (n = 255). Verificamos que 44,3% dos participantes reportaram um sonho antecipatório relacionado ao vestibular. A ocorrência desse tipo de sonho correspondeu a maiores escores de medo e apreensão, e maiores alterações no cotidiano, no humor e no sono em função do vestibular. Não foram encontradas diferenças significativas de desempenho na comparação direta entre quem sonhou e não sonhou com o exame. Observamos uma baixa proporção de homens no grupo que sonhou, mas participantes do sexo masculino apresentaram melhor desempenho a priori que o feminino. Entre os que sonharam com o vestibular, encontramos uma correlação positiva entre alterações do cotidiano e desempenho; candidatos que julgaram a dificuldade do vestibular como “alta” apresentaram melhor rendimento do que os que julgaram a dificuldade “média”, sugerindo uma relação do sonho com a adaptação a contextos desafiadores. No experimento (2) utilizamos como tarefa um jogo de videogame de tiro em primeira pessoa. O desenho experimental incluiu: Treino - Cochilo (sono diurno) - Teste. A cada sessão dois participantes jogavam entre si, um no papel de Caçador (Objetivo: localizar e matar adversário) e outro como Presa (Objetivo: localizar e coletar itens), sendo monitorados eletrofisiologicamente durante todo o experimento (EEG, ECG, EOG e EMG). A maioria dos voluntários (53,8%, n=26) relatou sonhar com conteúdos relacionados ao jogo, o que esteve associado com o aumento da atividade cardíaca média durante os jogos. Nas Presas observamos efeito entre desempenho e sonho com o jogo: aquelas que não sonharam mataram mais o Predador e também morreram mais do que aquelas que sonharam. As Presas que sonharam com o jogo também coletaram mais itens do que as Presas que não sonharam. Assim, Presas que sonharam com o jogo apresentaram ganhos no escore do Objetivo, e aquelas que não sonharam apresentaram perdas. Análises da atividade cardíaca e do sono demonstraram maior estresse entre as Presas. O sonho com o jogo provocou redução do comportamento de agressão ao Predador, com maior eficiência no forrageio e otimização da resposta de luta-ou-fuga. Finalmente, encontramos uma associação entre sonhos e diminuição das interações violentas entre Treino e Teste, sugerindo uma função social para a atividade onírica em humanos. Em conjunto, os experimentos reforçam a noção de que o sonho com desafios da vigília tem papel adaptativo.Dissertação Reprogramação de células astrogliais em neurônios utilizando pequenas moléculas orgânicas(2018-11-28) Farias, Ana Raquel Melo de; Costa, Marcos Romualdo; ; ; Pereira, Cecilia Hedin; ; Leão, Emelie Katarina Svahn;A reprogramação de diferentes tipos celulares especializados em outros tem sido um campo amplamente estudado nos últimos anos. Mais especificamente, a geração de neurônios induzidos (iNs) a partir de outras células já diferenciadas é aplicada para estudar os mecanismos moleculares da diferenciação neuronal, gerar modelos humanizados de doenças neurológicas e psiquiátricas, assim como obter iNs que podem ser utilizados em terapias celulares para doenças neurodegenerativas ou lesões agudas no sistema nervoso central. O primeiro tipo de célula não-progenitora convertido em iNs através da expressão de um gene exógeno foi a astroglia. Em seguida, células nãoneurais, tais como fibroblastos e hepatócitos, também foram reprogramados em iNs através de manipulação gênica. Mais recentemente, o uso de pequenas moléculas orgânicas - capazes de interferir em cascatas de sinalização intracelular específicas, modulando processos biológicos - tem sido proposto como alternativa para a reprogramação de células diferenciadas em iNs sem manipulação gênica direta. No entanto, ainda não está claro qual seria a melhor combinação de pequenas moléculas para reprogramar células astrogliais isoladas do cérebro pós-natal. Neste trabalho, avaliamos a possibilidade de reprogramação de astrócitos em iNs, utilizando uma combinação de pequenas moléculas previamente utilizada para reprogramar fibroblastos embrionários. Para isto, astrócitos isolados do neocórtex e cerebelo de camundongos pós-natais foram cultivados e expostos às pequenas moléculas durante 8-20 dias. Findo este período, o fenótipo das células em cultura foi avaliado através das técnicas de imunocitoquímica, RT-qPCR e vídeo-microscopia de tempo intervalado. Foram avaliados aspectos como a expressão de RNAm e proteínas específicas de neurônios e astrócitos, morfologia, sobrevivência e proliferação celular. Nossos resultados indicam que apenas uma fração dos astrócitos em cultura adquirem características tipicamente neuronais quando expostos às pequenas moléculas. Além disso, algumas destas células mantém propriedades astrocitárias, indicando um estado de reprogramação incompleto. Análises de vídeo-microscopia de tempo intervalado também indicam que o tratamento com pequenas moléculas propicia um aumento da mortalidade celular, o que poderia contribuir para a baixa taxa de conversão em iNs observada. Alternativamente, a combinação de moléculas utilizadas pode não ser a mais adequada para reprogramar astrócitos em iNs, indicando a necessidade de diferentes combinações para este fim.Tese Reprogramming of distinct astroglial populations into specific neuronal subtypes in vitro and in vivo(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2016-02-29) Chouchane, Malek; Costa, Marcos Romualdo; ; http://lattes.cnpq.br/6118493598074445; ; http://lattes.cnpq.br/0265428458441728; Pereira, Cecilia Hedin; ; http://lattes.cnpq.br/9205085846499207; Leão, Emelie Katarina Svahn; ; http://lattes.cnpq.br/1279823352935722; Reis, Ricardo Augusto de Melo; ; http://lattes.cnpq.br/6046165866539973; Souza, Sandro José de; ; http://lattes.cnpq.br/8479967495464590Recently, the field of cellular reprogramming has been revolutionized by works showing the potential to directly lineage-reprogram somatic cells into neurons upon overexpression of specific transcription factors. This technique offers a promising strategy to study the molecular mechanisms of neuronal specification, identify potential therapeutic targets for neurological diseases and eventually repair the central nervous system damaged by neurological conditions. Notably, studies with cortical astroglia revealed the high potential of these cells to reprogram into neurons using a single neuronal transcription factor. However, it remains unknown whether astroglia isolated from different regions of the central nervous system have the same neurogenic potential and generate induced neurons (iN) with similar phenotypes. Similarly, little is known about the fate that iNs could adopt after transplantation in the brain of host animals. In this study we compare the potential to reprogram astroglial cells isolated from the postnatal cerebral cortex and cerebellum into iNs both in vitro and in vivo using the proneural transcription factors Neurogenin-2 (Neurog2) and Achaete scute homolog-1 (Ascl1). Our results indicate cerebellar astroglia can be reprogrammed into induced neurons (iNs) with similar efficiencies to cerebral cortex astroglia. Notably however, while iNs in vitro adopt fates reminiscent of cortical or cerebellar neurons depending on the astroglial population used for reprogramming, in situ, after transplantation in the postnatal and adult mouse brain, iNs adopt fates compatible with the region of integration. Thus, our data suggest that the origin of the astroglial population used for lineage-reprogramming affects the fate of iNs in vitro, but this imprinting can be overridden by environmental cues after grafting.Dissertação Sonhos antecipatórios: influência de um evento significativo da vigília na atividade onírica(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2009-05-18) Scott, Rafael Neia Barbosa; Ribeiro, Sidarta Tollendal Gomes; ; http://lattes.cnpq.br/0649912135067700; ; http://lattes.cnpq.br/3754637697441868; Pereira, Cecilia Hedin; ; http://lattes.cnpq.br/9205085846499207; Araújo, John Fontenele; ; http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4792718J4Nas mais diversas culturas, atribui-se aos sonhos a capacidade de prever o futuro. Diversos estudos neurofisiológicos indicam que a função do sono e dos sonhos é consolidar e transformar memórias, em um processo cíclico de criação, seleção e generalização de conjecturas sobre a realidade. Com o objetivo de investigar cientificamente a possível função antecipatória dos sonhos, buscamos descrever a relação entre sonho e vigília subseqüente num contexto em que o sucesso adaptativo do indivíduo realmente estivesse em risco, de modo a mobilizar mais fortemente a atividade onírica. Utilizamos o exame vestibular da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) como evento significativo da vigília. Através de uma parceria com a UFRN, contatamos por e-mail 3000 candidatos ao Vestibular 2009. Além disso, 150 candidatos foram abordados pessoalmente. Os candidatos que aceitaram participar do estudo (n=94) preencheram questionários específicos sobre a prova e lhes foi solicitado que relatassem um sonho relacionado à prova, caso algum houvesse ocorrido nos dias que a antecederam. O desempenho final de cada candidato no exame vestibular foi fornecido ao pesquisador pela UFRN. Ao todo 45 participantes relataram que sonharam com a prova. Nossos resultados mostram uma correlação positiva entre o desempenho na prova e sonhos antecipatórios com o evento, tanto na comparação do desempenho nas provas objetivas e discursivas, quanto na aprovação final (no grupo que não sonhou com a prova o índice de aprovação geral, 22,45%, foi semelhante ao encontrado no processo seletivo como um todo, 22,19%; já para o grupo que sonhou com a prova esse índice foi 35,56%). A ocorrência desses sonhos antecipatórios refletiu uma maior preocupação na vigília (mobilização psicobiológica) em torno do evento futuro (maiores escores de medo e apreensão, além de maiores alterações no cotidiano, nos padrões de humor e de sono). Além disso, os dados sugerem um papel importante dos sonhos na determinação de comportamentos ecologicamente relevantes da vigília, simulando possíveis cenários de sucesso (sonhar com aprovação) e fracasso (pesadelos) para maximizar o sucesso adaptativo do indivíduoArtigo Zika virus infection histories in brain development(The Company of Biologists, 2023-07) Marcelino, Bruna Lorena de Melo; Santos, Brendha Leandro dos; Doerl, Jhulimar Guilherme; Cavalcante, Samantha de Freitas; Maia, Sara do Nascimento; Arrais, Nivia Maria Rodrigues; Zin, Andrea Araujo; Jeronimo, Selma Maria Bezerra; Queiroz, Claudio Marcos Teixeira de; Pereira, Cecilia Hedin; Sequerra, Eduardo BouthAn outbreak of births of microcephalic patients in Brazil motivated multiple studies on this incident. The data left no doubt that infection by Zika virus (ZIKV) was the cause, and that this virus promotes reduction in neuron numbers and neuronal death. Analysis of patients' characteristics revealed additional aspects of the pathology alongside the decrease in neuronal number. Here, we review the data from human, molecular, cell and animal model studies attempting to build the natural history of ZIKV in the embryonic central nervous system (CNS). We discuss how identifying the timing of infection and the pathways through which ZIKV may infect and spread through the CNS can help explain the diversity of phenotypes found in congenital ZIKV syndrome (CZVS). We suggest that intraneuronal viral transport is the primary mechanism of ZIKV spread in the embryonic brain and is responsible for most cases of CZVS. According to this hypothesis, the viral transport through the blood-brain barrier and cerebrospinal fluid is responsible for more severe pathologies in which ZIKV-induced malformations occur along the entire anteroposterior CNS axis