Navegando por Autor "Santos, Rodolfo André de Araújo"
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Dissertação Activity Cliff como ferramenta na análise da relação estrutura atividade em uma série de inibidores da enzima FabH bacteriana(2018-05-30) Santos, Rodolfo André de Araújo; Barbosa, Euzebio Guimarães; ; ; Scotti, Marcus Tullius; ; Otelo, Vanessa Almeida;A síntese de ácidos graxos, principalmente pela enzima β-cetoacil-ACP sintase III (FabH), vem despontando como um excelente alvo para novas moléculas com ação antimicrobiana. Apesar da urgência gerada pela crescente resistência bacteriana, a síntese de novas moléculas se mostra uma tarefa bastante dispendiosa tanto em tempo como em recursos financeiros. Neste sentido, utilizarse das informações contidas nos ligantes, já sintetizados, para extrair o máximo de informação da afinidade pelos alvos, configura-se como uma alternativa de baixo custo operacional para o desenvolvimento direcionado de novos compostos ativos. Uma maneira eficaz de extrair estas informações dos ligantes é perceber que partes destas moléculas melhor contribuem com a atividade biológica. Porém, quando diante de esqueletos moleculares tão distintos, torna-se difícil a percepção de tais fatores. Desta forma, são as pequenas diferenças em moléculas bastante similares que melhor definem as regiões da molécula, e do inibidor, que contribuem para uma maior potência. A relação entre este grupo de moléculas é conhecido como Activity Cliff. Diante de todas as vantagens expostas escolheu-se esta metodologia para guiar a síntese de novos inibidores da enzima FabH. A partir deste estudo, foi possível determinar componentes farmacofóricos que podem guiar o desenho de novos inibidores da enzima FabH. Grupos doadores de hidrogênio na região catalítica do sítio ativo, juntamente com grupos volumosos que aumentem a superfície de contato com a tríade catalítica aliados a grupos aceptores de ligação de hidrogênio próximo aos aminoácidos arginina 249, arginina 36 e asparagina 210 foram os fatores percebidos para o aumento da atividade. Por fim, grupos similares a quinolina que possam interagir com os aminoácidos arginina 151, triptofano 32 em um bolso lateral adicional e realizar ligações de hidrogênio com o aminoácido treonina 28.