Navegando por Autor "Sarmento, Aquiles Sales Craveiro"
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Dissertação Alterações na homeostase redox e do retículo endoplasmático: mecanismos associados à lipodistrofia generalizada congênita do tipo 2(2019-04-09) Sarmento, Aquiles Sales Craveiro; Campos, Julliane Tamara Araújo de Melo; Lima, Lucymara Fassarella Agnez; ; ; ; Rezende, Adriana Augusto de; ; Fayh, Ana Paula Trussardi; ; Montenegro Júnior, Renan Magalhães; ; Dalmolin, Rodrigo Juliani Siqueira;A lipodistrofia generalizada congênita (LGC) do tipo 2 consiste numa rara síndrome autossômica recessiva caracterizada pela quase completa falta de tecido adiposo corporal desde o nascimento. A LGC, geneticamente causada por mutações de perda de função nos dois alelos do gene BSCL2, já foi fenotipicamente caracterizada por hipertrigliceridemia, hiperglicemia, diminuição do HDL-c e hipoadiponectinemia. Esses achados laboratoriais são importantes gatilhos para alterações na homeostase redox e do retículo endoplasmático (RE). Por conseguinte, o objetivo desse trabalho foi investigar se esses mecanismos intracelulares estariam presentes nessa síndrome. Para tal, o sangue total foi coletado a partir de pessoas originárias do Nordeste do Brasil com 0, 1 e 2 alelos mutantes para a mutação c.325dupA (rs786205071) no gene BSCL2. Por meio da técnica qPCR, foi avaliada a expressão de genes responsáveis por desencadear a resposta antioxidante, reparo de DNA e estresse do RE nos leucócitos. Testes colorimétricos foram utilizados para quantificar produtos de peroxidação lipídica e avaliar o status redox da glutationa, bem como acessar o panorama do metabolismo energético do plasma. A PCR convencional foi escolhida para observação das lesões no DNA das mitocôndrias dos leucócitos. Também foi escolhido o imunoblot para o estudo da expressão gênica de proteínas chaperonas relacionadas com o estresse do RE nos leucócitos, bem como das concentrações de adiponectina no plasma. Em relação aos grupos que não apresentavam lipodistrofia, as pessoas com a mutação rs786205071 nos 2 alelos apresentaram aumento da transcrição de NFE2L2, APEX1, OGG1 e αOGG1 nos leucócitos, bem como das concentrações de malondialdeído e da taxa GSSG:GSH no plasma. Além disso, também foi observada diminuição da taxa de polimerização in vitro do DNA mitocondrial e aumento do splicing de XBP1 nos leucócitos. As análises in sílico apontaram para alta probabilidade da seipina rs786205071 pertencer à membrana do RE, embora a mutação supracitada remova regiões amiloidogênicas dessa proteína. Ademais, também foi observada a diminuição da transcrição de BSCL2 nesses leucócitos, associado à ausência de diferenças significativas no padrão de expressão das chaperonas HSPA5 e P4HB. Em paralelo, essas células apresentaram diminuição das transcrições de DDIT3, mas sem diferenças significativas no padrão de clivagem da procaspase-3. Por fim, também foi observado leve aumento plasmático de triglicerídeos, junto com a diminuição das concentrações plasmáticas de adiponectina e do HDL-c. Juntos, os resultados apontaram para a presença de lesões em lipídeos decorrentes das alterações na homeostase redox, associadas com o aumento do número de danos no DNA mitocondrial e recrutamento transcricional de genes que participam da resposta antioxidante e do reparo do DNA. Embora também haja evidências de estresse do RE, a mutação rs786205071 se mostrou como tendo uma possível baixa probabilidade de gerar diretamente esse mecanismo. Ademais, os dados sugerem que não houve evidências de aumento significativo de morte celular e que as diminuições das concentrações de adiponectina e do HDL-c podem ser sugestivos gatilhos para as alterações na homeostase redox e do RE na LGC do tipo 2.TCC Lipodistrofias relacionadas a variantes patogênicas do gene CAV1: uma análise fenotípica e genotípica de três tipos distintos(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-06-26) Cavalcante, Ana Carolina Costa; Campos, Julliane Tamara Araújo de Melo; https://orcid.org/0000-0002-8501-5521; http://lattes.cnpq.br/3504274193684794; 0009-0002-3114-830X; https://lattes.cnpq.br/9399729120190753; Farias, Naissandra Bezerra da Silva; http://lattes.cnpq.br/6590909272236189; Sarmento, Aquiles Sales Craveiro; https://orcid.org/0000-0003-1207-830X; http://lattes.cnpq.br/1484750470837853As lipodistrofias são um grupo heterogêneo de doenças raras em que seus portadores apresentam como sintoma principal uma quantidade reduzida de tecido adiposo branco subcutâneo, além de apresentarem alterações sistêmicas semelhantes a síndrome metabólica relacionada à obesidade, como diabetes mellitus do tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica, hiperinsulinemia e dislipidemia, podendo progredir para quadros sistêmicos mais graves. Podem ser classificadas principalmente em dois grandes grupos, as lipodistrofias generalizadas congênitas e as lipodistrofias parciais familiares. Dentro desses grandes grupos, existem dois tipos que ocorrem devido a variantes patogênicas distintas no mesmo gene, CAV1, sendo elas a lipodistrofia generalizada congênita do tipo 3 e a lipodistrofia parcial familiar do tipo 7. Recentemente foi classificado um novo tipo de lipodistrofia que também apresenta variantes patogênicas nesse mesmo gene, chamada de nova síndrome de lipodistrofia associada a síndrome progeróide neonatal. Esse gene codifica a proteína caveolina-1, um importante componente das caveolas, pequenas invaginações na membrana plasmática com diversas funções no metabolismo celular. Por ser uma doença rara, existem poucos estudos que correlacionem os genótipos e fenótipos encontrados nos pacientes e pouco se sabe também como as mudanças estruturais ocasionadas na proteína caveolina-1 interferem no metabolismo desses pacientes. Esse trabalho visa analisar o genótipo e fenótipo de pacientes bem descritos na literatura com esses três tipos distintos de lipodistrofias, além de abordar sobre o papel da proteína caveolina-1 e das caveolas no metabolismo.TCC Perfil de expressão dos genes APEX1, OGG1 e PARP1 em células do sangue periférico de pessoas com a Síndrome de Berardinelli-Seip do Nordeste do Brasil(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2016) Sarmento, Aquiles Sales Craveiro; Agnez-Lima, Lucymara Fassarella; Lima, Josivan Gomes de; Ferreira, Leonardo CapistranoA síndrome de Berardinelli-Seip (BSCL) é uma lipodistrofia autossômica recessiva rara caracterizada pela ausência quase completa do tecido adiposo, resultando em distúrbios no metabolismo de carboidratos e lipídios, resistência à insulina e deficiências cognitivas variáveis. Já foi visto que o Nordeste do Brasil tem a maior prevalência da BSCL no Brasil. Recentemente, alguns estudos sugeriram um papel das espécies reativas de oxigénio (ROS) na fisiopatologia da síndrome. Além disso, disfunção mitocondrial que conduz a danos oxidados no DNA também tem sido uma hipótese associada com as mutações encontradas em pacientes com BSCL. Uma vez que o Reparo por Excisão de Bases (BER) está envolvido na remoção de lesões oxidadas no DNA, o objetivo desse estudo foi avaliar o perfil de expressão de mRNA de importantes enzimas da via BER (APE-1, OGG1 e PARP-1), em células de sangue periférico de portadores da BSCL, bem como analisar a taxa de purinas com lesões oxidadas nesses genomas. As evidências apontaram um aumento médio de 305% na expressão de APEX1 e 335% na de OGG1, bem como uma diminuição média de 65% na expressão de PARP1 nas células do sangue periférico dos portadores da BSCL em relação aos controles. Também observamos que a comparação entre purinas danificadas entre os dois grupos apresentou médias muito próximas, indicando que, talvez, a taxa de lesões oxidadas entre os controles e os portadores seja muito parecida. Esses resultados sugerem que APE-1 e OGG1 poderiam estar sendo recrutadas não só para o reparo, como também para outras vias nessas células de sangue periférico. A necessidade de uma maior transcrição para suprir uma demanda de reparo nos portadores poderia explicar a equivalência entre os danos de DNA entre os dois grupos. Além disso, a diminuição de expressão de PARP-1 é um fenômeno esperado em distúrbios de tecido adiposo, por causa da relação direta entre as funções dessa enzima e a diferenciação de adipócitos.TCC Relação entre tecido adiposo e autofagia na obesidade e em lipodistrofias congênitas: uma revisão de literatura(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2023-06-26) Silva, Jéssica Karoline de Lima; Campos, Julliane Tamara Araújo de Melo; https://orcid.org/0000-0002-8501-5521; http://lattes.cnpq.br/3504274193684794; https://lattes.cnpq.br/9374776495562259; Campos, Julliane Tamara Araújo de Melo; https://orcid.org/0000-0002-8501-5521; http://lattes.cnpq.br/3504274193684794; Farias, Naisandra Bezerra da Silva; http://lattes.cnpq.br/6590909272236189; Sarmento, Aquiles Sales Craveiro; http://lattes.cnpq.br/1484750470837853O tecido adiposo consiste principalmente de adipócitos brancos (WAT) e marrons (BAT). Ele tem sua importância na regulação dos níveis sistêmicos de energia, na qual suas diferenças funcionais e equilíbrio são cruciais para que exista uma manutenção do balanço energético do corpo. Isso ocorre devido os adipócitos brancos armazenarem e liberarem energia como ácidos graxos em resposta às demandas sistêmicas, enquanto os adipócitos marrons metabolizam substratos para a produção de calor em resposta a vários estímulos, e mantêm a temperatura corporal. E ainda, existem os adipócitos bege, que se desenvolvem dentro de depósitos WAT e são recrutados a partir de estímulos, como o frio, sendo capazes de realizar termogênese assim como os adipócitos marrons. A autofagia é uma importante via de degradação citoplasmática que visa a reciclagem de componentes celulares, e estudos indicam que está implicada na formação do tecido adiposo; além disso, a desregulação autofágica nos tecidos adiposos tem sido associada à obesidade, uma doença crônica relacionada ao aumento do tecido adiposo branco. As lipodistrofias correspondem a um conjunto de distúrbios heterogênicos raros, decorrentes de uma perda generalizada ou parcial do tecido adiposo e são caracterizadas pela presença de diversas comorbidades metabólicas, causadas por alterações genéticas ou fatores adquiridos. Existem pesquisas relacionadas a Lipodistrofia Parcial Familiar do tipo 2 (FPLD2), em que a autofagia se demonstra desregulada e o equilíbrio entre o BAT e WAT não são mantidos, o que corrobora com a manifestação da doença. Outrossim, como a autofagia alterada está presente na obesidade, e diante das alterações clínicas em pacientes FPLD2 na qual observa-se acúmulo de tecido adiposo em determinadas regiões, buscou-se estudar sobre a relação da autofagia nessas desordens metabólicas. Portanto, o presente trabalho teve como objetivo principal realizar uma pesquisa bibliográfica para análise de dados sobre o tecido adiposo e a autofagia em lipodistrofias congênitas e obesidade, buscando abordar e comparar a relação entre o processo autofágico nestes distúrbios, visto que, avanços nesta área de pesquisa pode fornecer novos locais para intervenção em doenças metabólicas. Ao examinar essas questões, viu-se que, no tecido adiposo de pacientes obesos, o mecanismo autofágico encontra-se não somente aumentado como também pode estar diminuído, e desse modo, a obesidade está relacionada a uma desregulação desse processo, retratado como uma causa ou efeito dos distúrbios metabólicos associados. Ademais, também foi relatado o envolvimento da autofagia em manifestações clínicas relativas às lipodistrofias congênitas, observando-se alterações na regulação das vias autofágicas, o que permite inferir que, a manipulação desse mecanismo possibilita uma melhor compreensão sobre as disfunções associadas à essas síndromes, e configura-se como um potencial alvo para novas estratégias e abordagens específicas para a prevenção e tratamento eficaz de tais desordens metabólicas.