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An integrated approach to identify bimodal genes associated with prognosis in cancer
(FapUNIFESP (SciELO), 2021-07-08) Justino, Josivan Ribeiro; Reis, Clovis Ferreira dos; Fonseca, André Luiz; Souza, Sandro José de; Stransky, Beatriz
Bimodal gene expression (where a gene expression distribution has two maxima) is associated with phenotypic diversity in different biological systems. A critical issue, thus, is the integration of expression and phenotype data to identify genuine associations. Here, we developed tools that allow both: i) the identification of genes with bimodal gene expression and ii) their association with prognosis in cancer patients from The Cancer Genome Atlas (TCGA). Bimodality was observed for 554 genes in expression data from 25 tumor types. Furthermore, 96 of these genes presented different prognosis when patients belonging to the two expression peaks were compared. The software to execute the method and the corresponding documentation are available at the Data access section
Análise de grafos aplicada a relatos de sonhos: ferramenta diagnóstica objetiva e diferencial para psicose esquizofrênica e bipolar
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2013-07-26) Mota, Natália Bezerra; Silva, Mauro Copelli Lopes da; ; http://lattes.cnpq.br/9400915429521069; ; http://lattes.cnpq.br/0218733015647416; Malloy-diniz, Leandro Fernandes; ; http://lattes.cnpq.br/1906784092048967; Souza, Sandro José de; ; http://lattes.cnpq.br/8479967495464590
Apesar do esforço e de alguns avanços da comunidade científica na busca por biomarcadores para as principais síndromes psiquiátricas, até o momento os resultados não foram consistentes o suficiente para serem reproduzidos em larga escala. A maior parte das observações em psiquiatria está baseada na descrição verbal de estados internos e a quantificação acurada desses fenômenos ainda é necessária. Compreendendo a relação entre palavras no discurso como um sistema complexo, propomos sua representação por grafos de sequência de palavras, a fim de observar padrões característicos em grafos produzidos por sujeitos psicóticos portadores de Esquizofrenia, de Transtorno Bipolar do Humor do tipo I ou sujeitos não psicóticos, buscando também por relações entre atributos de grafos e sintomas medidos por escalas psicométricas PANSS e BPRS. No primeiro capítulo, utilizando 24 sujeitos (8 sujeitos por grupo), representando como nó cada lexema (sujeito, verbo, objeto) e arestas direcionadas indicando a sequência desses, foi possível fazer uma classificação entre esquizofrenia e bipolaridade com mais de 90% de sensibilidade e especificidade, maior acurácia do que ao utilizar escalas psicométricas (60% sensibilidade e especificidade), não sendo encontrada qualquer correlação entre atributos de grafo e sintomas. Essa primeira etapa apresentava limitações em relação ao tamanho amostral, automatização do método e controle da diferença de verbosidade entre os sujeitos, além de apenas considerar um único assunto para produção do relato (relatos de sonho). Para isso coletamos relatos de sonho e de vigília em 20 sujeitos de cada grupo. Desenvolvemos um software que representa relatos transcritos como grafos onde os nós são as palavras e as arestas são a sequência temporal entre estas (ligação entre palavras sucessivas). Foi possível ainda fixar o número total de palavras para fazer um grafo, controlando melhor a diferença de verbosidade. Após a representação dos relatos por grafos, calculamos 14 atributos, sendo estes características gerais (total de nós e arestas), características de recorrência (arestas paralelas e repetidas ou ciclos de um, dois e três nós), características de conectividade (total de nós em maiores componentes conectados ou fortemente conectados, e grau médio), e características globais de rede como densidade, distâncias (diâmetro e menor caminho médio) e coeficiente de agrupamento ou clustering. Encontramos, de maneira consistente entre relatos de diferentes tamanhos, que sujeitos portadores de esquizofrenia geraram grafos sobre sonho e vigília com menos conectividade (menos arestas entre nós e menores componentes conectados) que grupo bipolar e controle, sendo esses atributos correlacionados negativamente com sintomas negativistas e cognitivos medidos pelas escalas psicométricas. Apenas grafos sobre sonho diferenciaram bipolares de controles (os primeiros com menos nós e menores componentes conectados), sendo que controles geraram grafos sobre sonho mais conectados que sobre vigília, enquanto bipolares geraram grafos sobre sonho com mais recorrência, maior densidade e clustering, além de menores distâncias que grafos sobre vigília. O grupo esquizofrenia não mostrou qualquer diferença entre grafos sobre sonho ou vigília. Foi possível a classificação automática dos grupos usando os atributos de grafos, sendo essa calssificação melhor que escalas psicométricas para diferenciar grupo Esquizofrenia do grupo Bipolar (área abaixo da curva ROC (AUC): Grafos: 0.801, Escalas: 0.376). Quando utilizados adicionalmente às escalas houve ganho importante na qualidade classificatória, atingindo padrões ótimos para diagnóstico de Esquizofrenia (AUC = 1, 100% sensibilidade e especificidade). Juntos, os resultados mostram que a análise de grafos aplicada ao discurso pode ajudar no diagnóstico clínico como método promissor, simples e acurado, sendo essas características correlacionadas com sintomas negativos e cognitivos. O método pode ser especialmente útil para pesquisa de biomarcadores de transtornos psiquiátricos. Pode nos ajudar a compreender os substratos neurais de mecanismos tais como a empatia, utilizados em comportamentos complexos como relações interpessoais. Os dados apontam também para noção de que, quanto mais introspectivo o relato, maior a influência de processos mentais patológicos ao discurso. A noção freudiana de que os sonhos são o caminho real para o inconsciente tem portanto utilidade clínica
Análise do efeito de polimorfismos não-sinônimos em genes de reparo de DNA da via BER na resposta inflamatória da meningite
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2013-03-21) Silva, Thayse Azevedo da; Lima, Lucymara Fassarela Agnez; ; http://lattes.cnpq.br/1083882171718362; ; http://lattes.cnpq.br/5616745708058693; Saffi, Jenifer; ; http://lattes.cnpq.br/3179264934205423; Lajus, Tirzah Braz Petta; ; http://lattes.cnpq.br/9979644969955564; Vallinoto, Antônio Carlos Rosário; ; http://lattes.cnpq.br/3099765198910740; Souza, Sandro José de; ; http://lattes.cnpq.br/8479967495464590
Estudos in vitro e em modelos animais sugerem que as proteínas de reparo de DNA da via de reparo por excisão de bases (do inglês, BER) APE1, OGG1 e PARP-1 estão envolvidas também na resposta inflamatória. Neste trabalho foi investigado se os SNPs APE1 Asn148Glu, OGG1 Ser326Cys e PARP-1 Val762Ala associam-se à meningite, e foi desenvolvido um sistema para análise funcional destas variantes polimórficas. Os genótipos de pacientes com meningite bacteriana (MB), meningite asséptica (MA) e não infectados (controles) foram investigados por PIRA-PCR ou PCR-RFLP. Danos no DNA genômico foram detectados por meio de tratamento com Fpg. IgG e IgA foram titulados no plasma e citocinas e quimiocinas foram mensuradas em amostras de líquor através de ensaios em Bio-Plex. Os níveis de NF-κB e c-Jun foram dosados no líquor dos pacientes por meio de dot blot. Foi observado um aumento significativo (P<0.05) na frequência do alelo APE1 148Glu nos casos de MB e MA. Os genótipos Asn/Asn no grupo controle e Asn/Glu no grupo da MB também apresentaram relevante aumento em suas frequências (P<0.05). Para o SNP OGG1 Ser326Cys, o genótipo Cys/Cys esteve mais frequente (P<0.05) nos casos de MB. A frequência do genótipo PARP-1 Val/Val foi mais alta no grupo controle (P<0.05). A ocorrência combinada dos SNPs foi significativamente alta nos pacientes com MB, indicando que estes SNPs podem estar associados à doença. Os portadores do alelo APE1 148Glu ou OGG1 326Cys apresentaram um número maior de sítios sensíveis à Fpg, sugerindo que os SNPs afetam a atividade de reparo do DNA. Alterações na síntese de IgG foram observadas na presença dos SNPs APE1 Asn148Glu, OGG1 Ser326Cys ou PARP-1 Val762Ala. Reduções nos níveis de IL-6, IL-1Ra, MCP-1/CCL2 e IL-8/CXCL8 foram encontradas na presença do alelo APE1 148Glu em amostras de pacientes com MB, no entanto não foram encontradas diferenças nos níveis de NF-κB e c-Jun considerando os genótipos e os grupos analisados. Utilizando APE1 como modelo, foi desenvolvido um sistema que possibilita a expressão e caracterização funcional das enzimas polimórficas estudadas e seus efeitos na célula, por meio de clonagem, utilizando o vetor pIRES2-EGFP e cDNA de APE1, transfecção celular da construção obtida, inibição por siRNA de APE1 endógena e genotipagem de culturas celulares. Em conclusão, foram obtidas evidências de um efeito significativo dos SNPs nos genes de reparo de DNA na regulação da resposta imunológica. Este é um trabalho pioneiro na área, que demonstra a associação de variantes das enzimas da via BER com uma doença infecciosa em humanos, sugerindo que os SNPs estudados podem afetar a resposta imune e o impacto do nível de estresse oxidativo durante a infecção cerebral. Desta forma, novos meios de análise funcional devem ser desenvolvidos para estudo de proteínas polimórficas e suas interações neste contexto
Analysis of the microarray gene expression for breast cancer progression after the application modified logistic regression
(2019-11-21) Morais-Rodrigues, Francielly; Silv́erio-Machado, Rita; Kato, Rodrigo Bentes; Rodrigues, Diego Lucas Neres; Valdez-Baez, Juan; Fonseca, Vagner; San, Emmanuel James; Gomes, Lucas Gabriel Rodrigues; Santos, Roselane Gonçalves dos; Viana, Marcus Vinicius Canário; Dutra, Joyceda Cruz Ferraz; Parise, Mariana Teixeira Dornelles; Parise, Doglas; Campos, Frederico F.; Souza, Sandro José de; Ortega, José Miguel; Barh, Debmalya; Ghosh, Preetam; Azevedo, Vasco A. C.; Santos, Marcos A. dos
Methods based around statistics and linear algebra have been increasingly used in attempts to address emerging questions in microarray literature. Microarray technology is a long-used tool in the global analysis of gene expression, allowing for the simultaneous investigation of hundreds or thousands of genes in a sample. It is characterized by a low sample size and a large feature number created a non-square matrix, and by the incomplete rank, that can generate countless more solution in classifiers. To avoid the problem of the ‘curse of dimensionality’ many authors have performed feature selection or reduced the size of data matrix. In this work, we introduce a new logistic regression-based model to classify breast cancer tumor samples based on microarray expression data, including all features of gene expression and without reducing the microarray data matrix. If the user still deems it necessary to perform feature reduction, it can be done after the application of the methodology, still maintaining a good classification. This methodology allowed the correct classification of breast cancer sample data sets from Gene Expression Omnibus (GEO) data series GSE65194, GSE20711, and GSE25055, which contain the microarray data of said breast cancer samples. Classification had a minimum performance of 80% (sensitivity and specificity), and explored all possible data combinations, including breast cancer subtypes. This methodology highlighted genes not yet studied in breast cancer, some of which have been observed in Gene Regulatory Networks (GRNs). In this work we examine the patterns and features of a GRN composed of transcription factors (TFs) in MCF-7 breast cancer cell lines, providing valuable information regarding breast cancer. In particular, some genes whose αi ∗ associated parameter values revealed extreme positive and negative values, and, as such, can be identified as breast cancer prediction genes. We indicate that the PKN2, MKL1, MED23, CUL5 and GLI genes demonstrate a tumor suppressor profile, and that the MTR, ITGA2B, TELO2, MRPL9, MTTL1, WIPI1, KLHL20, PI4KB, FOLR1 and SHC1 genes demonstrate an oncogenic profile. We propose that these may serve as potential breast cancer prediction genes, and should be prioritized for further clinical studies on breast cancer. This new model allows for the assignment of values to the αi ∗ parameters associated with gene expression. It was noted that some αi ∗ parameters are associated with genes previously described as breast cancer biomarkers, as well as other genes not yet studied in relation to this disease.
Assessment of somatic mutations in urine and plasma of Wilms tumor patients
(Wiley, 2020-06) Miguez, Ana Carolina Kerekes; Barros, Bruna D. de Figueiredo; Souza, Jorge Estefano Santana de; Costa, Cecília Maria L. da; Cunha, Isabela Werneck; Barbosa, Paula Nicole Vieira P.; Apezzato, Maria Lúcia P.; Souza, Sandro José de; Carraro, Dirce Maria
Tumor DNA has been detected in body fluids of cancer patients. Somatic tumor mutations are being used as biomarkers in body fluids to monitor chemotherapy response as a minimally invasive tool. In this study, we evaluated the potential of tracking somatic mutations in free DNA of plasma and urine collected from Wilms tumor (WT) patients for monitoring treatment response. Wilms tumor is a pediatric renal tumor resulting from cell differentiation errors during nephrogenesis. Its mutational repertoire is not completely defined. Thus, for identifying somatic mutations from tumor tissue DNA, we screened matched tumor/leukocyte DNAs using either a panel containing 16 WT‐associated genes or whole‐exome sequencing (WES). The identified somatic tumor mutations were tracked in urine and plasma DNA collected before, during and after treatment. At least one somatic mutation was identified in five out of six WT tissue samples analyzed. Somatic mutations were detected in body fluids before treatment in all five patients (three patients in urine, three in plasma, and one in both body fluids). In all patients, a decrease of the variant allele fraction of somatic mutations was observed in body fluids during neoadjuvant chemotherapy. Interestingly, the persistence of somatic mutations in body fluids was in accordance with clinical parameters. For one patient who progressed to death, it persisted in high levels in serial body fluid samples during treatment. For three patients without disease progression, somatic mutations were not consistently detected in samples throughout monitoring. For one patient with bilateral disease, a somatic mutation was detected at low levels with no support of clinical manifestation. Our results demonstrated the potential of tracking somatic mutations in urine and plasma DNA as a minimally invasive tool for monitoring WT patients. Additional investigation is needed to check the clinical value of insistent somatic mutations in body fluids.
BIO-DIA: ferramenta web para integração de dados e algoritmos
(2019-12-19) Soares, Thiago Dantas; Figuerola, Wilfredo Blanco; Souza, Sandro José de; ; ; ; Signoretti, Alberto; ; Dalmolin, Rodrigo Juliani Siqueira;
A ciência de dados é historicamente um campo complexo, não apenas pela enorme quantidade de dados e sua variedade de formatos, mas também pela necessidade de colaboração entre vários especialistas para recuperar informações valiosas. Nesse contexto, criamos o Bio-DIA, um software on-line para criar um processo de fluxo de trabalho de ciência de dados focado na integração de dados e algoritmos. O Bio-DIA também facilita a reutilização de informações/resultados obtidos em processos anteriores sem a necessidade de habilidades específicas do campo da ciência da computação. O software foi criado com o Angular no front-end, o Django no back-end e o Spark para manipular e processar uma variedade de formatos de big data. O fluxo de trabalho/projeto é especificado através do arquivo XML. O aplicativo Bio-DIA facilita a colaboração entre os usuários, permitindo que grupos de pesquisadores compartilhem dados, scripts e informações.
Bioinformática aplicada ao desenvolvimento de estratégias de prognóstico e tratamento do câncer: estudos na prospecção de alvos terapêuticos, antígenos tumorais e na dinâmica de resposta a drogas
(2018-11-01) Faustino, André Luís Fonseca; Souza, Sandro José de; ; ; Souza, Gustavo Antonio de; ; Lima, Lucymara Fassarella Agnez; ; Carraro, Dirce Maria; ; Balbino, Valdir;
Essencialmente, a pesquisa do câncer é um campo que envolve vários ramos, abrangendo a compreensão da biologia do câncer, design de drogas e desenvolvimento terapêutico. De maneira geral, a pesquisa contra o câncer está concentrada no diagnóstico, prognóstico, tratamento e, finalmente, na cura do paciente. Nesse contexto, a bioinformática do câncer surge como um poderoso recurso, integrando dados públicos e, consequentemente, permitindo o avanço de aplicações clínicas. Têm-se como exemplo, o desenvolvimento de abordagens para tratamento, a descoberta de novas drogas e também, recentemente, de estratégias imunoterapêuticas. Neste trabalho, apresenta-se abordagens distintas para compreender a biologia do câncer com foco no seu tratamento e, principalmente, na predição do prognóstico. Cada capítulo mostra diferentes aplicações clínicas como, a previsão de resultados de sobrevida, oportunidades para novos tratamentos imunológicos e resistência a drogas. Nos capítulos iniciais são apresentados catálogos extensivos de genes associados a: i) marcadores de superfície de celular e ii) antígenos de câncer/testículo (CTAs). Em particular, foi demonstrado o efeito de assinaturas gênicas compostas por essas categorias, na predição do status de prognóstico em pacientes com câncer. Em um segundo momento, foi discutido o desenvolvimento de novas estratégias de imunoterapia baseadas em vacinas, combinando múltiplos CTAs. Particularmente, discute-se como as assinaturas de CTAs compostas por HEATR9, INSL3, GTSF1L e HSF5 melhoram o status de prognóstico em pacientes com melanoma. Por último, apresentamos uma metodologia com foco na regulação póstranscricional, a qual integra informação genotípica, dados de expressão e concentração de drogas para avaliar a resistência/sensibilidade do tratamento, utilizando dados de linhagem celular e de pacientes. Como conclusão, foram apresentadas três abordagens independentes para melhorar o tratamento do câncer, que podem ser usadas combinando ou não, os marcadores de prognóstico da superfície celular, o preditor de resposta a drogas e as vacinas contra o câncer. Ainda, como outros produtos importantes, são mencionados dois artigos publicados em períodos internacionais, bem como, uma patente em andamento.
Bioinformática aplicada na identificação de genes de câncer/testículo e sua associação com prognóstico em uma análise pan-câncer
(2019-12-04) Silva, Vandeclécio Lira da; Souza, Sandro José de; Lima, Lucymara Fassarella Agnez; ; ; ; Dalmolin, Rodrigo Juliani Siqueira; ; Santos, Sidney Emanuel Batista dos; ; Lajus, Tirzah Braz Petta; ; Santos, Ândrea Kely Campos Ribeiro dos;
Os genes de câncer/testículo (CT) são excelentes candidatos para o desenvolvimento de ferramentas imunoterapêuticos associadas ao câncer, devido à sua expressão restrita em tecidos normais e à capacidade de provocar uma resposta imune quando expressa em células tumorais. Neste sentido, no presente estudo realizamos uma análise em escala genômica para os genes de CT, identificando 745 putativos genes de CT. Ao compararmos com outros conjuntos de genes foram identificados novos genes de CT. Realizamos a integração de várias bases de dados de expressão gênica de tecidos normais e de tumores, para identificação desses genes. A integração de dados clínicos e de infiltração de células CD8+ no tumor, nos proporcionou a identificação de dezenas de genes de CT associados com prognóstico bom ou ruim. Para aqueles genes de CT relacionados ao bom prognóstico, mostramos em pacientes com câncer uma relação direta entre a expressão gênica do CT e um sinal de infiltração de células CD8+ para alguns tipos de tumores, especialmente melanoma. Adicionalmente, nesta tese contextualizamos a bioinformática em um cenário de big data.
Bioinformatics analysis of the human surfaceome reveals new targets for a variety of tumor types
(Hindawi, 2016-10-18) Fonseca, André L.; Silva, Vandeclécio Lira da; Fonseca, Marbella M.; Meira, Isabella Tanus Job e; Silva, Thayná Emília Oliveira; Kroll, José Eduardo; Ribeiro-dos-Santos, André M.; Freitas, Cléber R.; Furtado, Raimundo; Souza, Jorge Estefano Santana de; Ferreira, Beatriz Stransky; Souza, Sandro José de
It is estimated that 10 to 20% of all genes in the human genome encode cell surface proteins and due to their subcellular localization these proteins represent excellent targets for cancer diagnosis and therapeutics. Therefore, a precise characterization of the surfaceome set in different types of tumor is needed. Using TCGA data from 15 different tumor types and a new method to identify cancer genes, the -score, we identified several potential therapeutic targets within the surfaceome set. This allowed us to expand a previous analysis from us and provided a clear characterization of the human surfaceome in the tumor landscape. Moreover, we present evidence that a three-gene set—WNT5A, CNGA2, and IGSF9B—can be used as a signature associated with shorter survival in breast cancer patients. The data made available here will help the community to develop more efficient diagnostic and therapeutic tools for a variety of tumor types
Bioinformatics Analysis of the Human Surfaceome Reveals New Targets for a Variety of Tumor Types
(2016-10-18) Fonseca, André L.; Silva, Vandeclécio L. da; Fonseca, Marbella M.; Meira, Isabella T. J.; Silva, Thayná E. da; Kroll, José Eduardo; Ribeiro-dos-Santos, André M.; Freitas, Cléber R.; Furtado, Raimundo; Souza, Sandro José de; Ferreira, Beatriz Stransky; Souza, Sandro José de
It is estimated that 10 to 20% of all genes in the human genome encode cell surface proteins and due to their subcellular localization these proteins represent excellent targets for cancer diagnosis and therapeutics. Therefore, a precise characterization of the surfaceome set in different types of tumor is needed. Using TCGA data from 15 different tumor types and a new method to identify cancer genes, the -score, we identified several potential therapeutic targets within the surfaceome set. This allowed us to expand a previous analysis from us and provided a clear characterization of the human surfaceome in the tumor landscape. Moreover, we present evidence that a three-gene set—WNT5A, CNGA2, and IGSF9B—can be used as a signature associated with shorter survival in breast cancer patients. The data made available here will help the community to develop more efficient diagnostic and therapeutic tools for a variety of tumor types.
CajaDB: uma plataforma para dados moleculares de Sagui comum (Callithrix jacchus) e análises de transcriptoma
(2017-12-14) Nogueira, Viviane Brito; Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de; Souza, Sandro José de; ; ; ; Albuquerque, Fabiola da Silva; ; Lima, João Paulo Matos Santos;
O sagui comum (Callithrix jacchus), um pequeno primata de novo mundo, tem sido amplamente empregado como modelo biológico, não apenas para decifrar disfunções em transtornos neuropsiquiátricos como também para compreender circuitos neurais envolvidos no comportamento social humano. A este respeito, a disponibilidade de dados de expressão gênica advindos de tecnologias nextgeneration sequencing (NGS) representam uma oportunidade para novos estudos aprofundados na genética e na epigenética desta espécie. Uma das fronteiras na neurociência é manusear esses dados em larga escala a fim de conectar vias moleculares ao comportamento do sistema nervoso. Para tornar esses dados mais acessíveis para a comunidade científica sem formação em bioinformática, foi criado o CajaDB, um banco de dados que fornece uma interface web para dados de genômica, expressão gênica e splicing alternativo, incluindo ferramentas para análises biológicas. Com os dados processados para esta plataforma foram realizadas duas análises distintas: (1) Expressão diferencial de genes nos hemisférios direito e esquerdo, uma vez que lateralização é um aspecto crucial do funcionamento da arquitetura cerebral para habilidades cognitivas, onde foram encontrados 49 genes diferencialmente expressos, sendo 24 para o hemisfério esquerdo e 25 para o hemisfério direito; (2) Expressão diferencial de genes entre machos e fêmeas, com foco em córtex frontal e comparação com dados equivalentes de humanos. Neste último caso, foi verificado que genes com expressão enviesada para machos são conservados e enriquecidos para funções de manutenção celular. Já genes com expressão enviesada para fêmea foram relacionados a funções de plasticidade neural, envolvidos com remodelamento dos circuitos sinápticos, cascatas de estresse e comportamento visual. Com base em conhecimentos sobre dimorfismo comportamental entre sexos de saguis, é sugerido que estas expressões diferenciais podem estar relacionadas a determinadas circuitarias neurais associadas às estratégias adaptativas de sobrevivência e reprodução para cada sexo. Diante do exposto, espera-se que os dados disponíveis no banco de dados associados às ferramentas biológicas disponíveis facilitem a geração de hipóteses e a interpretação de resultados sobre o funcionamento cerebral nesta espécie que é um modelo biológico largamente utilizado, abrindo perspectivas de investigação e desenvolvimento de novos tratamentos para doenças neuropsiquiátricas no futuro. CajaDB está disponível em cajadb.neuro.ufrn.br.
Chemical inhibition of Apurinic-apyrimidinic endonuclease 1 Redox and DNA repair functions affects the inflammatory response via different but overlapping mechanisms
(Frontiers, 2021) Oliveira, Thais Teixeira; Fontes-Dantas, Fabrícia Lima; Oliveira, Rayssa Karla de Medeiros; Pinheiro, Daniele Maria Lopes; Coutinho, Leonam Gomes; Silva, Vandeclecio Lira da; Souza, Sandro José de; Agnez-Lima, Lucymara Fassarella
The presence of oxidized DNA lesions, such as 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxoG) and apurinic/apyrimidinic sites (AP sites), has been described as epigenetic signals that are involved in gene expression control. In mammals, Apurinic-apyrimidinic endonuclease 1/Redox factor-1 (APE1/Ref-1) is the main AP endonuclease of the base excision repair (BER) pathway and is involved in active demethylation processes. In addition, APE1/Ref-1, through its redox function, regulates several transcriptional factors. However, the transcriptional control targets of each APE1 function are not completely known. In this study, a transcriptomic approach was used to investigate the effects of chemical inhibition of APE1/Ref-1 redox or DNA repair functions by E3330 or methoxyamine (MX) in an inflammatory cellular model. Under lipopolysaccharide (LPS) stimulation, both E3330 and MX reduced the expression of some cytokines and chemokines. Interestingly, E3330 treatment reduced cell viability after 48 h of the treatment. Genes related to inflammatory response and mitochondrial processes were downregulated in both treatments. In the E3330 treatment, RNA processing and ribosome biogenesis genes were downregulated, while they were upregulated in the MX treatment. Furthermore, in the E3330 treatment, the cellular stress response was the main upregulated process, while the cellular macromolecule metabolic process was observed in MX-upregulated genes. Nuclear respiratory factor 1 (NRF1) was predicted to be a master regulator of the downregulated genes in both treatments, while the ETS transcription factor ELK1 (ELK1) was predicted to be a master regulator only for E3330 treatment. Decreased expression of ELK1 and its target genes and a reduced 28S/18S ratio were observed, suggesting impaired rRNA processing. In addition, both redox and repair functions can affect the expression of NRF1 and GABPA target genes. The master regulators predicted for upregulated genes were YY1 and FLI1 for the E3330 and MX treatments, respectively. In summary, the chemical inhibition of APE1/Ref-1 affects gene expression regulated mainly by transcriptional factors of the ETS family, showing partial overlap of APE1 redox and DNA repair functions, suggesting that these activities are not entirely independent. This work provides a new perspective on the interaction between APE1 redox and DNA repair activity in inflammatory response modulation and transcription
Complex landscape of germline variants in brazilian patients with hereditary and early onset breast cancer
(2018-05-07) Torrezan, Giovana T.; Almeida, Fernanda G. dos Santos R. de; Figueiredo, Márcia C. P.; Barros, Bruna D. de Figueiredo; Paula, Cláudia A. A. de; Valieris, Renan; Souza, Jorge E. S. de; Ramalho, Rodrigo F.; Silva, Felipe C. C. da; Ferreira, Elisa N.; Nóbrega, Amanda F. de; Felicio, Paula S.; Achatz, Maria I.; Souza, Sandro José de; Palmero, Edenir I.; Carraro, Dirce M.
Pathogenic variants in known breast cancer (BC) predisposing genes explain only about 30% of Hereditary Breast Cancer (HBC) cases, whereas the underlying genetic factors for most families remain unknown. Here, we used whole-exome sequencing (WES) to identify genetic variants associated to HBC in 17 patients of Brazil with familial BC and negative for causal variants in major BC risk genes (BRCA1/2, TP53, and CHEK2 c.1100delC). First, we searched for rare variants in 27 known HBC genes and identified two patients harboring truncating pathogenic variants in ATM and BARD1. For the remaining 15 negative patients, we found a substantial vast number of rare genetic variants. Thus, for selecting the most promising variants we used functional-based variant prioritization, followed by NGS validation, analysis in a control group, cosegregation analysis in one family and comparison with previous WES studies, shrinking our list to 23 novel BC candidate genes, which were evaluated in an independent cohort of 42 high-risk BC patients. Rare and possibly damaging variants were identified in 12 candidate genes in this cohort, including variants in DNA repair genes (ERCC1 and SXL4) and other cancer-related genes (NOTCH2, ERBB2, MST1R, and RAF1). Overall, this is the first WES study applied for identifying novel genes associated to HBC in Brazilian patients, in which we provide a set of putative BC predisposing genes. We also underpin the value of using WES for assessing the complex landscape of HBC susceptibility, especially in less characterized populations.
A comprehensive analysis of core polyadenylation sequences and regulation by microRNAs in a set of cancer predisposition genes
(2019-06) Vieira, Igor Araujo; Recamonde-Mendoza, Mariana; Silva, Vandeclecio Lira da; Leão, Delva Pereira; Scheid, Marina Roberta; Souza, Sandro José de; Ashton-Prolla, Patricia
Two core polyadenylation elements (CPE) located in the 3′ untranslated region of eukaryotic pre-mRNAs play an essential role in their processing: the polyadenylation signal (PAS) AAUAAA and the cleavage site (CS), preferentially a CA dinucleotide. Herein, we characterized PAS and CS sequences in a set of cancer predisposition genes (CPGs) and performed an in silico investigation of microRNAs (miRNAs) regulation to identify potential tumor-suppressive and oncogenic miRNAs. NCBI and alternative polyadenylation databases were queried to characterize CPE sequences in 117 CPGs, including 81 and 17 known tumor suppressor genes and oncogenes, respectively. miRNA-mediated regulation analysis was performed using predicted and validated data sources. Based on NCBI analyses, we did not find an established PAS in 21 CPGs, and verified that the majority of PAS already described (74.4%) had the canonical sequence AAUAAA. Interestingly, “AA” dinucleotide was the most common CS (37.5%) associated with this set of genes. Approximately 90% of CPGs exhibited evidence of alternative polyadenylation (more than one functional PAS). Finally, the mir-192 family was significantly overrepresented as regulator of tumor suppressor genes (P < 0.01), which suggests a potential oncogenic function. Overall, this study provides a landscape of CPE in CPGs, which might be useful in development of future molecular analyses covering these frequently neglected regulatory sequences.
Cyclic alternation of quiet and active sleep states in the octopus
(Elsevier BV, 2021-03-25) Medeiros, Sylvia Lima de Souza; Paiva, Mizziara Marlen Matias de; Lopes, Paulo Henrique; Blanco, Wilfredo; Lima, Françoise Dantas de; Oliveira, Jaime Bruno Cirne de; Medeiros, Inácio Gomes; Sequerra, Eduardo Bouth; Souza, Sandro José de; Leite, Tatiana Silva; Ribeiro, Sidarta Tollendal Gomes
Previous observations suggest the existence of ‘Active sleep’ in cephalopods. To investigate in detail the behavioral structure of cephalopod sleep, we video-recorded four adult specimens of Octopus insularis and quantified their distinct states and transitions. Changes in skin color and texture and movements of eyes and mantle were assessed using automated image processing tools, and arousal threshold was measured using sensory stimulation. Two distinct states unresponsive to stimulation occurred in tandem. The first was a ‘Quiet sleep’ state with uniformly pale skin, closed pupils, and long episode durations (median 415.2 s). The second was an ‘Active sleep’ state with dynamic skin patterns of color and texture, rapid eye movements, and short episode durations (median 40.8 s). ‘Active sleep’ was periodic (60% of recurrences between 26 and 39 min) and occurred mostly after ‘Quiet sleep’ (82% of transitions). These results suggest that cephalopods have an ultradian sleep cycle analogous to that of amniotes
dbPepVar: A novel cancer proteogenomics database
(Institute of Electrical and Electronics Engineers (IEEE), 2022-08) Cunha, Lucas Marques da; Terrematte, Patrick Cesar Alves; Fiúza, Tayná da Silva; Silva, Vandeclecio Lira da; Kroll, José Eduardo; Souza, Sandro José de; Souza, Gustavo Antonio de
Cancers arise from the acquisition of DNA mutations, such as substitutions, deletions, amplifications, and rearrangements. Understanding the distribution and correlation of such mutations in cancer may aid the characterization of the disease and subsequent identification of biomarkers for diagnosis and treatment. The proteogenomics database (dbPepVar) created here combines genetic variation information from dbSNP with protein sequences from NCBI’s RefSeq. Public mass spectrometry datasets (Ovarian, Colorectal, Breast, and Prostate) were used to perform a pan-cancer analysis, allowing the identification of unique genetic variations. As a result, 3,726 variant peptides were identified in samples from patients with ovarian cancer, 2,543 in prostate, 2,661 in breast and 2,411 in colon-rectal cancer patients. Data resulting from the proteogenomics approach employed and connected to other biological databases is now available in an intuitive and dynamic web portal where novice users can explore general aspects of the dataset in graph or table format, or dive in to filter the data with click and select options or using more advanced queries with regex. All data can be downloaded in csv or pdf format. In perspective, the web portal developed may direct studies to identify new therapeutic targets for different cancers, and one can also use our database for characterization of variants in samples of unknown genetic background, such as archived samples
Descobrindo redes de associação envolvendo miRNAs e lincRNAs humanos através de uma análise de eQTL
(2018-07-19) Lins, Paulo Roberto Branco; Barrera, Júnior; Souza, Sandro José de; ; ; ; Figuerola, Wilfredo Blanco; ; Kurtz, Guilherme Suarez;
Variações no nível de expressão gênica estão entre as principais causas da diversidade fenotípica nos organismos, incluindo o desenvolvimento de patologias e a resposta aos fármacos em humanos. Os RNAs não codificantes (ncRNAs) desempenham um papel importante no complexo mecanismo das redes regulatórias. Embora ainda não completamente compreendidos, dois representantes dos ncRNAs despontam em pesquisas recentes como protagonistas no desenvolvimento de quadros clínicos. São eles os microRNAs (miRNAs) e os RNAs não codificantes intergênicos longos (lincRNAs). Assim, o presente trabalho integrou dados públicos para catalogar o vasto panorama dos efeitos regulatórios dos miRNAs e dos lincRNAs no genoma humano. Através de uma análise de expression Quantitative Trait Loci (eQTL) foram identificadas variações que tivessem efeito putativo na expressão gênica. Redes de associação também foram criadas relacionando os resultados da análise eQTL com tratos de relevância clínica e/ou farmacológica. Por meio dessa, foram reveladas associações que podem continuar despertando o interesse de novos estudos envolvendo o tema. Distúrbios mentais e coronários, além do câncer, foram os tratos com maior evidência nos resultados do estudo.
Distribution and linkage disequilibrium of the enhancer SNP rs5758550 among Latin American populations: influence of continental ancestry
(2020-06) Elias, Anna Beatriz Ribeiro; Araújo, Gilderlanio Santana de; Souza, Sandro José de; Suarez-Kurtz, Guilherme
Objectives: A single nucleotide polymorphism (SNP), rs5758550, in a critical enhancer region downstream of the CYP2D6 promoter was proposed to modulate CYP2D6 activity, depending on its linkage disequilibrium (LD) with the common CYP2D6 SNP, rs16947. We examined the influence of individual biogeographical ancestry on the frequency distribution of rs5758550 and its LD with rs16947 in Latin American populations. We then inferred the impact of rs5758550 on the predictive accuracy of CYP2D6 metabolizer status based on CYP2D6 haplotypes. Methods: The study cohorts consisted of the Admixed American (AMR) superpopulation of the 1000 Genomes Project (n = 347) plus an admixed Brazilian (BR) cohort (N = 224). Individual proportions of Native, African and European ancestry estimated by ADMIXTURE analysis, were used to design four sub-cohorts, in which one of the three ancestral roots predominated largely (>6 fold) over the other two: AMR-NAT and AMR-EUR, comprised 80 AMR individuals each, with >70% Native or >70% European ancestry, BR-EUR and BR-AFR comprised Brazilians with >90% European (n = 80) or >70% African ancestry (n = 64), respectively. CYP2D6 haplotypes were inferred based on 10 commonly reported CYPD6 variants with or without addition of the enhancer rs5758550 SNP, pairwise LD was assessed by the R parameter, and activity scores were used to infer CYP2D6 metabolizer status. Results: Minor allele frequency (MAF) of all CYP2D6 SNPs, except the rare (<0.02) rs5030656 and rs35742688, differed significantly across sub-cohorts, whereas no difference was observed for rs5758550. The R values for LD between rs5758550 and rs16947 ranged from 0.15 (BR-AFR) to 0.85 (AMR-NAT), with intermediate values in the predominantly European sub-cohorts (0.34-0.67). As a consequence, distribution of CYP2D6 haplotypes containing the rs16947 SNP plus rs5758550 wild-type (A) or variant (G) allele differed markedly across sub-cohorts. Comparison of the CYP2D6 activity scores assigned to the wild-type (CYP2D6*1) and the rs16947-containing haplotypes with or without inclusion of rs5758550, showed that knowledge of the rs5758550 genotype has negligible impact on predicted CYP2D6 phenotypes in AMR-EUR and AMR-NAT, but affects prediction in 10.7 and 21.6% of BR-EUR and BR-AFR individuals, respectively. Conclusion: Collectively, the present results reveal potential pharmacogenomic (PGx) implications of the population diversity in Latin America, affecting a major drug-metabolizing pathway. Thus, the influence of enhancer rs5758550 on assignment of CYP2D6 metabolic phenotypes varies markedly, according to the individual proportions of Native, European and African ancestry. This conclusion reinforces the notion that extrapolation of PGx data across the heterogeneous Latin American is risky, if not inappropriate.
Diversidade genômica de isolados com origem clínica distinta de Leishmania infantum do Estado do Rio Grande do Norte
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2015-07-02) Teixeira, Diego Gomes; Lima, João Paulo Matos Santos; Jerônimo, Selma Maria Bezerra; ; http://lattes.cnpq.br/7120263570947836; ; http://lattes.cnpq.br/3289758851760692; ; http://lattes.cnpq.br/8831844175717237; Shaw, Jeffrey; ; Souza, Sandro José de; ; http://lattes.cnpq.br/8479967495464590
A Leishmaniose é uma doença infecciosa que até o momento não possui uma vacina capaz de eliminar o parasita do hospedeiro, sendo tratada apenas por meio de drogas pouco eficientes e de alto custo. Essa doença normalmente se apresenta formando ulcerações na pele, mucosas e vísceras. Os países mais atingidos por esse parasita encontram-se nas regiões tropicais do planeta, e afeta aproximadamente dois milhões de pessoas a cada ano. Acredita-se que no continente americano a espécie Leishmania infantum tenha sido introduzida pelos imigrantes durante o processo de colonização dos países da América Central e do Sul. Nas últimas décadas, estudos vêm mostrando que a expansão urbana associada com o fluxo de pessoas para regiões muito povoadas estão contribuindo para uma expansão no número de reservatórios para o parasita, influenciando uma maior variação de suas características gênicas. Tais variações genéticas vêm sendo associadas ao perfil sintomatológico dos parasitas em seus hospedeiros, principalmente humanos. No estado do Rio Grande do Norte, Brasil, foram isolados e sequenciados o genoma de 20 cepas de L. infantum as quais apresentaram diferentes padrões sintomatológicos (sintomático e assintomático) e com diferentes períodos de isolamento, 5 na década de 1990 e 15 nos anos recentes. Apesar dos diferentes padrões clínicos o genoma dos isolados apresentaram alto grau de identidade entre si, até mesmo os isolados da década de 90 quando comparados com os recentes. Entretanto, as poucas variações foram suficientes para a identificação de padrões de agrupamentos dos isolados por meio de análises de componentes principais, mostrando que os isolados dos anos recentes se encontram mais homogêneos na população. Análises de reconstrução filogenética utilizando métodos Bayesianos foram realizadas e observou-se a manutenção nos padrões de agrupamento já vistos nos resultados anteriores, além disso foi gerado um expanded bayesian skyline plot por onde foi possível constatar o crescimento da população genômica de L. infantum quando comparado com a década de 1990. Foram observadas alterações no número de cópias cromossômicas em todos os isolados, entretanto apenas o cromossomo 31 se apresentou como exclusivamente trissômico. O presente trabalho apresenta indícios de padrões nos genomas de isolados de L. infantum relacionando-os às características clínicas dos hospedeiros.
Domain shuffling and the increasing complexity of biological networks
(2012) Souza, Sandro José de
The notion that ‘‘new’’ proteins were the major genetic units responsible for phenotypic novelty was prevalent in the late 1970s and in the 1980s. Although this notion is still valid for specific cases, especially involving master genes like PAX6, nowadays it is generally believed that new phenotypes rarely emerge through the origin of a completely new protein [1]. Many alternatives have been proposed. Some authors, for example, have suggested that altered gene expression patterns are responsible for the emergence of new traits [2, 3]. The availability of genome-wide datasets from a variety of species and the consequent emergence of more systemic views on how genes and proteins act has led us to understand that the evolution of biological novelty (and consequently complexity) is a direct consequence of new functional pathways and modules or the rewiring of pre-existing ones. But how have these biological networks evolved? Most of the studies on this problem are centered on protein-protein interaction (PPI) networks, especially because of the availability of this type of data for many species. Many authors have shown that gene or genome duplication seems to have an important role in the evolution of PPI networks [4–6]. In support of this, paralogous proteins present a conserved pattern of interactions and therefore share more partners than expected by chance [5]. Furthermore, networks modeled according to this duplication/ divergence idea display topological properties very similar to real biological networks [4, 7, 8]. Pereira-Leal et al. [6] showed that duplication of self-interaction nodes is crucial for the evolution of more interconnected networks. Compared to gene and genome duplication, little attention has been dedicated to domain shuffling.

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