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Title: Avaliação do efeito da inibição do reparo de sítios abásicos na resposta inflamatória celular
Authors: Oliveira, Rayssa Karla de Medeiros
Keywords: APE1;Transcriptoma;Metoxiamina;Inflamação
Issue Date: 21-Aug-2014
Publisher: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Citation: OLIVEIRA, Rayssa Karla de Medeiros. Avaliação do efeito da inibição do reparo de sítios abásicos na resposta inflamatória celular. 2014. 203f. Dissertação (Mestrado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2014.
Portuguese Abstract: Proteínas do reparo por excisão de bases (BER) têm sido associadas a funções além do reparo e DNA. A apurínica/apirimidinica endonuclease 1 (APE1) é uma proteína multifuncional envolvida em diversas atividades celulares como ativação redox de fatores de transcrição, processamento de RNA e reparo de DNA. Alguns trabalhos têm descrito a ação da proteína 8-oxoguanina (OGG1) na correção de lesões oxidadas no promotor como passo para a transcrição de citocinas pro-inflamatórias. Apesar de ser notadamente importante na ativação redox de fatores de transcrição, como o fator nuclear κB (NF- κB) e AP-1, a atividade de reparo de APE1 ainda não foi associada à resposta inflamatória. Neste trabalho, foram utilizadas análises bioinformáticas e abordagens experimentais para investigar a relação entre a inibição do reparo de sítios abásicos no DNA pela MX, molécula sintética inibidora indireta da atividade de reparo de APE1, e a modulação de resposta inflamatória. Os resultados demonstraram que o tratamento de monócitos com lipopolissacarídeo (LPS) e MX reduziu a expressão de citocinas, quimiocinas e receptores toll-like, e regulou negativamente processos biológicos da imunidade, como ativação de macrófagos, e as vias ativadas pelo (NF-κB), fator de necrose tumoral (TNF-α) e interferon, sem induzir morte celular. A análise transcriptômica sugere que o tratamento LPS/MX induz disfunções mitocondriais, estresse de retículo endoplasmático e ativação de vias de autofagia, provavelmente ativadas pelo comprometimento da energética celular e/ou pelo acúmulo de danos ao DNA, nuclear e mitocondrial. Adicionalmente, propõe-se que a atividade de reparo de APE1 é requerida para a transcrição de genes inflamatórios pela interação com sítios abásicos no promotores específicos e recrutamento de complexos transcricionais durante a sinalização inflamatória. Este trabalho apresenta uma nova perspectiva acerca das interações entre a atividade do BER e a modulação de resposta inflamatória, e sugere uma nova atividade para a proteína APE1 como modular da resposta imune de maneira redox-independente.
Abstract: Base excision repair (BER) proteins has been associated with functions beyond DNA repair. Apurynic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) is a multifunctional protein involved in a plethora of cellular activities, such as redox activation of transcription factors, RNA processing and DNA repair. Some studies have described the action of the protein 8-oxoguanine (OGG1) in correcting oxidized lesions in promoters as a step in the transcription of pro-inflammatory cytokines. Despite being especially important in redox activation of transcription factors such as nuclear factor κB (NF-κB) and AP- 1, the repair activity of APE1 has not yet been associated with the inflammatory response. In this study, experimental and bioinformatic analysis approaches have been used to investigate the relationship between inhibition of the repair of abasic sites in DNA by MX, a synthetic molecule designed to inhibt the repair activity of APE1, and the modulation of the inflammatory response. The results showed that treatment of monocytes with lipopolysaccharide (LPS) and MX reduced the expression of cytokines, chemokines and toll-like receptors, and negatively regulated biological immune processes, as macrophages activation, and NF-κB and tumor necrosis factor (TNF-α) and interferon pathways, without inducing cell death. The transcriptomic analysis suggests that LPS/MX treatment induces mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress and activation of autophagy pathways, probably activated by impairment of cellular energy and/or the accumulation of nuclear and mitochondria DNA damage. Additionally, it is proposed that the repair activity of APE1 is required for transcription of inflammatory genes by interaction with abasic sites at specific promoters and recruitment of transcriptional complexes during inflammatory signaling. This work presents a new perspective on the interactions between the BER activity and the modulation of inflammatory response, and suggests a new activity for APE1 protein as modulator of the immune response in a redox-independent manner.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/19978
Appears in Collections:PPGB - Mestrado em Bioquímica

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