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Title: Predição de uma vacina multi-epítopo contra o vírus da febre amarela através de ferramentas de imunoinformática e modelagem molecular
Other Titles: Prediction of a multi-epitope vaccine against yellow fever virus through immunoinformatics tools and molecular modeling
Authors: Silva, Ohana Leticia Tavares da
Advisor: Oliveira, Jonas Ivan Nobre
Keywords: Febre amarela;Vacina multi-epítopo;Imunoinformática;Linfócito B;Linfócito T-citotóxico;Linfócito T-helper;Yellow Fever;Multi-epitope vaccine;Immunoinformatics;B-lymphocyte;Cytotoxic T lymphocyte;Helper T lymphocyte
Issue Date: 14-Feb-2022
Publisher: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Citation: SILVA, Ohana Leticia Tavares da. Predição de uma vacina multi-epítopo contra o vírus da febre amarela através de ferramentas de imunoinformática e modelagem molecular. 2022. 69 f. Monografia (Graduação em Biomedicina) – Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2022.
Portuguese Abstract: Surtos de febre amarela são observados periodicamente, sobretudo em regiões endêmicas. Contudo, em 2016, dois surtos de febre amarela urbana relacionados entre si (Luanda/Angola e Kinshasa/República Democrática do Congo) exportaram casos para outros países, dentre os quais a China, demonstrando que a febre amarela representa uma grave ameaça mundial que requer novos planejamentos estratégicos. Tal fato tem gerado preocupação quanto ao controle desse arbovírus, principalmente por não existir tratamento específico para essa doença. A vacina de vírus atenuado tem sido a forma mais eficaz de prevenção, mas sua utilização não é recomendada a grupos específicos de indivíduos, em decorrência de potenciais efeitos adversos. Nessa perspectiva, um protótipo de vacina de subunidades multi-epítopo capaz de gerar uma resposta imune eficaz contra diferentes cepas do vírus da febre amarela foi o objeto de pesquisa desse trabalho. Para o desenvolvimento desse protótipo, inicialmente, todo o proteoma viral - composto por três proteínas estruturais (E, prM e C) e sete não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5) – de 234 cepas foram usadas para a previsão de epítopos de células B e T através de ferramentas de Imunoinformática e Modelagem Molecular. Após uma avaliação do número de alelos do sistema antígeno leucocitário humano (HLA - human leukocyte antigen) que esses epítopos possuíam afinidade e testes de antigenicidade, imunogenicidade, alergenicidade, toxicidade e conservação, foram encontrados 10 epítopos de linfócitos T-citotóxicos (LTC) e 5 de linfócitos T-helper (LTH) com sobreposição aos epítopos de linfócitos B (LB). Esses epítopos foram lincados entre si e a um adjuvante β-defensina, originando uma sequência primária de aminoácidos com propriedades físico-químicas adequadas e teórico potencial vacinal, especificamente alta imunogenicidade e elevada cobertura populacional. A estrutura 3D dessa sequência foi projetada, refinada e teve sua qualidade validada. Em seguida, foi realizada a ancoragem do protótipo de vacina ao receptor do tipo Toll (TLR-2) para avaliar a capacidade e a afinidade de ligação entre ele, essa afinidade do complexo vacina-receptor foi equacionada em um modelo otimizado por QM:MM e as principais interações intermoleculares identificadas. Ademais, o modelo de vacina simulou uma boa resposta imunológica, além de apresentar uma sequência de códons otimizada incorporável ao vetor pET-28a(+) após teste de clonagem in silico. Em resumo, o protótipo de vacina multi-epítopo concebido é potencialmente eficaz como ferramenta de prevenção e controle da febre amarela, contudo as predições computacionais precisam ser validadas por estudos pré-clínicos.
Abstract: Outbreaks of Yellow Fever are observed periodically, especially in endemic regions. However, in 2016, two related outbreaks of urban yellow fever (Luanda/Angola and Kinshasa/Democratic Republic of Congo) exported cases to other countries, including China, demonstrating that Yellow Fever represents a serious global threat that requires new strategic planning. This fact has generated concern about the control of this arbovirus, mainly because there is no specific treatment for this disease. The attenuated virus vaccine has been the most effective form of prevention, but its use is not recommended for specific groups of individuals because of potential adverse effects. In this perspective, a prototype of a multi-epitope subunit vaccine capable of generating an effective immune response against different strains of Yellow Fever virus was the object of this research. To develop this prototype, initially, the whole viral proteome - composed of three structural proteins (E, prM and C) and seven non-structural proteins (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B and NS5) - of 234 strains were used for the prediction of B and T cell epitopes through Immunoinformatics and Molecular Modeling tools. After an evaluation of the number of alleles of the human leukocyte antigen (HLA) system that these epitopes had affinity for and tests for antigenicity, immunogenicity, allergenicity, toxicity and conservation, 10 lymphocyte T cytotoxic (TCL) and 5 helper T lymphocyte (THL) epitopes were found with overlapping B lymphocyte (LB) epitopes. These epitopes were linked to each other and to a β-defensin adjuvant, giving rise to a primary amino acid sequence with suitable physicochemical properties and theoretical vaccine potential, specifically high immunogenicity and high population coverage. The 3D structure of this sequence was designed, refined and its quality validated. Then, anchoring of the vaccine prototype to the Toll-like receptor (TLR-2) was performed to assess its binding capacity and affinity, this affinity of the vaccine-receptor complex was equated in a QM:MM optimized model and the key intermolecular interactions identified. Furthermore, the vaccine model simulated a good immune response and presented an optimized codon sequence that could be incorporated into the pET-28a(+) vector after in silico cloning test. In summary, the designed multi-epitope vaccine prototype is potentially effective as a tool for Yellow Fever prevention and control, however the computational predictions need to be validated by preclinical studies.
URI: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/46438
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