Desenvolvimento de vacina multiepítopo e análise de potenciais inibidores da protease Mpro do Sars-CoV-2 via vacinologia reversa e bioquímica computacional

dc.contributor.advisorOliveira, Jonas Ivan Nobre
dc.contributor.advisor-co1Fulco, Umberto Laino
dc.contributor.advisor-co1IDhttps://orcid.org/0000-0002-4528-9878pt_BR
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/9579151361576173pt_BR
dc.contributor.advisorIDhttps://orcid.org/0000-0003-1646-921Xpt_BR
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/2461374517882321pt_BR
dc.contributor.authorCampos, Daniel Melo de Oliveira
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000-0003-4016-3018pt_BR
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/9298368233770302pt_BR
dc.contributor.referees1Rodrigues Neto, João Firmino
dc.contributor.referees2Vianna, Jéssica de Fátima
dc.contributor.referees3Bezerra, Katyanna Sales
dc.date.accessioned2024-11-01T19:11:52Z
dc.date.available2024-11-01T19:11:52Z
dc.date.issued2024-09-09
dc.description.abstractInfections caused by SARS-CoV-2 have posed a significant threat to global public health and remain a relevant and complex issue. This thesis aimed to explore new approaches to combat the virus, focusing on the development of a multi-epitope vaccine and the identification of potential inhibitors of the Mpro protease. Two in silico studies were conducted: one dedicated to designing a multi-epitope vaccine using reverse vaccinology, and the other aimed at analyzing non-covalent inhibitors through computational chemistry. The first chapter of this thesis presents an in silico study for the development of a new multi-epitope vaccine against SARS-CoV-2, including the Alpha, Beta, Gamma, Delta, and Omicron variants. An immunoinformatics approach was used to identify the best immunogenic epitopes from the four structural proteins of the virus (S, M, N, and E) from 475 sequenced genomes from regions with a high incidence of the disease. The vaccine was modeled, refined, validated, and its molecular docking with the TLR3 receptor was evaluated. The results suggest that the candidate vaccine enhances the antibody response and should be tested in clinical trials. In the second chapter, we comparatively evaluated the non-covalent inhibitors WU-04 and ML188 using quantum energy calculations, quantum chemical descriptors, and ADMET predictions to determine their therapeutic potential. We identified that WU04, although more reactive and less stable than ML188, showed greater affinity for Mpro due to more hydrogen and hydrophobic interactions, especially with residues Met165, Asn142, Glu166, His41, and Leu141. The total energy calculated for the MproWU-04 complex was (-52.21 kcal/mol), while for Mpro-ML188 it was (-40.47 kcal/mol), indicating that the WU-04 inhibitor has a higher energetic affinity, contributed by the presence of one more aromatic ring in region i. The substitution of the pyridine ring in region i for another aromatic ring of both potential inhibitors was suggested to improve affinity and eliminate repulsion with His163. Both compounds exhibited good absorption and distribution profiles and low clinical toxicity, but both face challenges regarding half-life, and WU-04 has a high molecular weight. The integration of ADMET analysis and quantum chemical descriptors revealed the need for structural adjustments and possible co-administrations to optimize the clinical efficacy of the inhibitors.pt_BR
dc.description.resumoAs infecções causadas pelo SARS-CoV-2 representaram uma ameaça significativa à saúde pública global e continua sendo uma questão relevante e complexa. Esta tese teve como objetivo explorar novas abordagens para o combate ao vírus, focando no desenvolvimento de uma vacina multiepítopo e na identificação de potenciais inibidores da protease Mpro. Foram realizados dois estudos in silico: um dedicado ao design de uma vacina multiepítopo utilizando vacinologia reversa e outro voltado para o desenvolvimento de inibidores não covalentes por meio de química computacional. Além disso, a tese inclui uma revisão crítica sobre estratégias antivirais emergentes. Dessa forma, o primeiro capítulo desta tese apresenta uma revisão em forma de comentário sobre os alvos promissores e as estratégias farmacológicas adotadas durante o período pandêmico. Entre os principais alvos estavam a Mpro, a glicoproteína S e a TMPRSS2. Conclui-se que, apesar dos avanços, ainda eram necessárias evidências definitivas sobre a eficácia desses tratamentos. Enquanto isso, o reposicionamento de medicamentos existentes e o uso de plasma convalescente permaneciam como as melhores alternativas até que uma vacina eficaz fosse desenvolvida. No segundo capítulo, realizamos um estudo in sílico para o desenvolvimento de uma nova vacina multiepítopo contra SARS-CoV-2, incluindo as variantes Alfa, Beta, Gama, Delta e Omicron. Utilizamos uma abordagem imunoinformática para identificar os melhores epítopos imunogênicos das quatro proteínas estruturais do vírus (S, M, N e E) de 475 genomas sequenciados de regiões com alta incidência da doença. A vacina foi modelada, refinada, validada, e seu acoplamento molecular com o receptor TLR3 foi avaliado. Os resultados sugerem que a vacina candidata aumenta a resposta de anticorpos e deve ser testada em ensaios clínicos. No terceiro capítulo, avaliamos e comparamos dois potenciais inibidores não covalentes da Mpro do SARS-CoV-2, WU-04 e ML188, utilizando abordagens de química computacional, incluindo cálculos quânticos e análise ADMET. Nossos resultados revelaram que os resíduos Met165, Asn142, Glu166, His41 e Leu141 são críticos, pois interagem com alta afinidade com ambos os inibidores, sugerindo que esses resíduos são essenciais para a estabilização do complexo. A energia total calculada para o complexo Mpro-WU-04 foi de -52,21 kcal/mol, enquanto para o Mpro-ML188 foi de -40,47 kcal/mol, indicando que o inibidor WU-04 possui maior afinidade energética.pt_BR
dc.description.sponsorshipFundação Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpt_BR
dc.identifier.citationCAMPOS, Daniel Melo de Oliveira. Desenvolvimento de vacina multiepítopo e análise de potenciais inibidores da protease Mpro do Sars-CoV-2 via vacinologia reversa e bioquímica computacional. Orientador: Dr. Jonas Ivana Nobre Oliveira. 2024. 152f. Tese (Doutorado em Bioquímica e Biologia Molecular) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2024.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/60498
dc.languagept_BRpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal do Rio Grande do Nortept_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.initialsUFRNpt_BR
dc.publisher.programPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA E BIOLOGIA MOLECULARpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectSars-CoV-2pt_BR
dc.subjectVacina multiepítopopt_BR
dc.subjectInibidores não covalentespt_BR
dc.subjectProtease Mpropt_BR
dc.subjectQuímica computacionalpt_BR
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICASpt_BR
dc.titleDesenvolvimento de vacina multiepítopo e análise de potenciais inibidores da protease Mpro do Sars-CoV-2 via vacinologia reversa e bioquímica computacionalpt_BR
dc.title.alternativeMultiepitope vaccine development and analysis of potential inhibitors of the Sars-CoV-2 Mpro protease via reverse vaccinology and computational biochemistrypt_BR
dc.typedoctoralThesispt_BR

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