Estudo in vivo da toxicidade e das atividades anti-inflamatória e antinociceptiva do (z)-2-(5-cloro-2-oxoindolin-3-ilideno)-n-fenilhidrazinacarbotioamida: um derivado de isatinatiossemicarbazona

dc.contributor.advisorLemos, Telma Maria Araujo Moura
dc.contributor.advisor-co1Pedrosa, Matheus de Freitas Fernandes
dc.contributor.advisor-co1IDpt_BR
dc.contributor.advisorIDpt_BR
dc.contributor.authorDantas, Luzia Leiros de Sena Fernandes Ribeiro
dc.contributor.authorIDpt_BR
dc.contributor.referees1Lima, Adley Antonini Neves de
dc.contributor.referees1IDpt_BR
dc.contributor.referees2Gouveia, Ana Claudia Galvao Freire
dc.contributor.referees2IDpt_BR
dc.contributor.referees3Azevedo, Eduardo Pereira de
dc.contributor.referees3IDpt_BR
dc.contributor.referees4Ururahy, Marcela Abbott Galvao
dc.contributor.referees4IDpt_BR
dc.contributor.referees5Loureiro, Melina Bezerra
dc.contributor.referees5IDpt_BR
dc.date.accessioned2020-11-30T18:47:41Z
dc.date.available2020-11-30T18:47:41Z
dc.date.issued2019-02-28
dc.description.abstractThe non-clinical study is a primordial step of the research and development process of new drugs, ensuring the safe use and the efficacy in humans. The isatin derivatives have aroused interest for their diversity of biological activities (antiviral, antibacterial, antitumor, anti-inflammatory, analgesic, etc.), with the possibility of being models of new therapeutic agents. So, the aim of this study was to evaluate, in vivo, the toxicity and the anti-inflammatory and antinociceptive activities of the isatinthiosemicarbazone (Z)-2-(5-chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-N-phenylhydrazinecarbothioamide or PA-Int6. Swiss mice of both sexes were used to evaluate three doses of this compound, administered by gavage: 1.0 mg/Kg (Test 1); 2.5 mg/Kg (Test 2) and 5.0 mg/Kg (Test 3). A prior assessment of central neural activity was made through the Open Field and Rotarod tests. Toxicity assays (acute and subchronic) performed were based on OECD protocols (Nos. 423, 407 and 408). In order to evaluate the anti-inflammatory activity were used the carrageenaninduced paw edema model and the zymosan-induced air pouch model. For the antinociceptive activity, the formalin test and the acetic acid-induced abdominal writhing test were used. Impairment on locomotor activity and coordination of animals treated with PA-Int6 (5.0 mg/Kg) has not been demonstrated. During the toxicity assays, there were no deaths or physical and behavioral changes. In the acute toxicity, no hematological parameter presented any difference, whereas the increase of Triglyceride for males was the only biochemical alteration. In subchronic toxicity few biochemical parameters had increased values among males (Albumin and Total Proteins) and among females (Triglyceride and Albumin). In addition, histopathological analysis of liver tissue showed extramedullary hematopoiesis in Test 2 and Test 3 groups, which was absent in the Control group.. The paw edema test demonstrated that since the first time evaluated all test groups showed inflammatory edema below 50%, but in the second and fourth hour they had significant responses. On induced inflammation by the airbag model there was decrease both in the leukocyte migration (55%, 50% and 47%) as in the protein extravasation (71%, 58% and 71%) for the three doses, respectively. Antinomyciceptive activity was observed for the three doses in the second phase of the formalin test, with reduction of paw pain time of 73.61% (Test 1), 79.46% (Test 2) and 73.85% (Test 3 ). The number of abdominal writhes decreased with increasing dose of PA-Int-6, but only with 5.0 mg/kg there was a significant response, reducing 24.88%. Thus, the results of this study suggest that PA-Int6 is safe, because it has demonstrated few and slight alterations, which can be physiologically reversed. With anti-inflammatory and antinociceptive activities, this compound can be considered promising, with the prospect of following in the research and development process as a candidate for a new drugpt_BR
dc.description.resumoO estudo não clínico é uma etapa primordial do processo de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos, garantindo o uso seguro e a eficácia em humanos. Os derivados de isatina têm despertado interesse pela sua diversidade de atividades biológicas (antiviral, antibacteriana, antitumoral, anti-inflamatória, analgésica, etc.), com possibilidade de serem modelos de novos agentes terapêuticos. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar, in vivo, a toxicidade e as atividades anti-inflamatória e antinociceptiva do derivado de isatinatiossemicarbazona (Z)-2-(5-cloro-2-oxoindolin-3-ilideno)-N-fenilhidrazinacarbotioamida ou PA-Int6. Camundongos da linhagem Swiss de ambos os sexos foram utilizados para avaliar três doses deste composto, administradas por gavagem: 1,0 mg/Kg (Teste 1); 2,5 mg/Kg (Teste 2) e 5,0 mg/Kg (Teste 3). Uma avaliação prévia da atividade neural central foi feita através dos testes Campo aberto e Rotarod. Ensaios de toxicidade (aguda e subcrônica) realizados foram baseados nos protocolos da OECD (nº 423, 407 e 408). Para avaliar a atividade antiinflamatória foram usados os modelos experimentais Edema de pata e Bolsa de ar, com os inflamógenos carragenina e zimosan respectivamente. Para a atividade antinociceptiva utilizou-se o Teste da formalina e o Teste de contorções abdominais. Não foi demonstrado comprometimento na atividade locomotora e na coordenação motora dos animais tratados com PA-Int6 (5,0 mg/Kg). Durante os ensaios de toxicidade, não houve óbitos nem alterações físicas e de comportamento. Na toxicidade aguda nenhum parâmetro hematológico apresentou diferença, enquanto que o aumento de Triglicerídeo para os machos foi a única alteração bioquímica. Na toxicidade subcrônica poucos parâmetros bioquímicos tiveram valores aumentados entre machos (Albumina e Proteínas Totais) e entre fêmeas (Triglicerídeo e Albumina). Além disso, na análise histopatológica do tecido hepático foi observada hematopoiese extramedular nos grupos Teste 2 e Teste 3, achado ausente no grupo Controle. O teste de edema de pata demonstrou que desde a primeira hora avaliada todos os grupos Testes apresentaram edema inflamatório abaixo de 50%, mas que na segunda e quarta hora tiveram respostas significativas. Na inflamação induzida pelo modelo de bolsa de ar houve diminuição tanto na migração leucocitária (55%, 50% e 47%) quanto no extravasamento de proteínas (71%, 58% e 71%) para as três doses, respectivamente. Foi observada atividade antinociceptiva para as três doses na segunda fase do Teste da formalina, com redução do tempo de dor na pata de 73,61% (Teste 1), 79,46% (Teste 2) e 73,85% (Teste 3). O número de contorções abdominais diminuiu com o aumento da dose de PA-Int-6, mas apenas com 5,0 mg/Kg ocorreu uma resposta significativa, reduzindo 24,88%. Assim, os resultados deste estudo sugerem que o PA-Int6 é seguro, pois demonstrou poucas e leves alterações, que podem ser revertidas fisiologicamente. Com atividades antiinflamatória e antinociceptiva, este composto pode ser considerado promissor, com perspectiva de seguir no processo de pesquisa e desenvolvimento como candidato a um novo medicamentopt_BR
dc.identifier.citationDANTAS, Luzia Leiros de Sena Fernandes Ribeiro. Estudo in vivo da toxicidade e das atividades anti-inflamatória e antinociceptiva do (z)-2-(5-cloro-2-oxoindolin-3-ilideno)-n-fenilhidrazinacarbotioamida: um derivado de isatinatiossemicarbazona. 2019. 100f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/30791
dc.languagept_BRpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal do Rio Grande do Nortept_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.initialsUFRNpt_BR
dc.publisher.programPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO TECNOLÓGICA EM MEDICAMENTOSpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectToxicidade; Isatina; Tiosemicarbazona; Inflamação; Nocicepção;pt_BR
dc.titleEstudo in vivo da toxicidade e das atividades anti-inflamatória e antinociceptiva do (z)-2-(5-cloro-2-oxoindolin-3-ilideno)-n-fenilhidrazinacarbotioamida: um derivado de isatinatiossemicarbazonapt_BR
dc.typedoctoralThesispt_BR

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