Avaliação do efeito da losartana e do probiótico Limosilactobacillus mucosae CNPC007 no modelo experimental de mucosite intestinal induzido por 5-fluorouracil em camundongos

dc.contributor.advisorMedeiros, Caroline Addison Carvalho Xavier de
dc.contributor.advisor-co1Silva Júnior, Arnóbio Antônio da
dc.contributor.advisor-co1IDhttps://orcid.org/0000-0002-7516-1787pt_BR
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/2593509584288129pt_BR
dc.contributor.advisorIDhttps://orcid.org/0000-0001-9224-2434pt_BR
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/2982271986555450pt_BR
dc.contributor.authorOliveira, Maisie Mitchele Barbosa
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000-0001-7141-3708pt_BR
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/2771654404049896pt_BR
dc.contributor.referees1Maciel, Maria Aparecida Medeiros
dc.contributor.referees2Araújo, Aurigena Antunes de
dc.contributor.referees3Wong, Deysi Viviana Tenazoa
dc.contributor.referees4Raimundo, Juliana Montani
dc.date.accessioned2023-02-15T21:15:18Z
dc.date.available2023-02-15T21:15:18Z
dc.date.issued2022-10-21
dc.description.abstractIntestinal mucositis (IM) is a side effect associated with cancer treatment resulting from chemotherapy. IM cytotoxicity resulting from the use of 5-fluorouracil (5-FU) promotes damage to the mucosal epithelial structure and associated gastrointestinal symptoms that induce the patient to discontinue treatment. Currently, there is no efficient therapeutic protocol that improves the symptoms of intestinal mucositis, in this sense, to propose alternatives that aim to attenuate the symptoms presented by patients affected by IM, the objective of the present study was to evaluate the effect of losartan (LOS) and the protective effect of the probiotic (Pb) Limosilactobacillus mucosae CNPC 007 on 5-FU-induced intestinal mucositis in Swiss mice. 5-FU (450 mg/kg, i.p.) was used to induce intestinal mucositis on day 1. Experimental groups included: Saline Group, 5-FU Group, LOS Group (5, 25 or 50 mg/Kg) and Probiotic Group. Losartan was administered 30 min before 5-FU and the probiotic was administered 14 days prior to IM induction. These were euthanized with thiopental (90 mg/kg, i.p.) on the 4th day after induction and blood samples and intestinal segments were collected for further analysis. Blood samples were used for leukocyte count and jejunal segments were separated for enzyme immunosorbent assays for cytokine (TNF-α and IL-1β), oxidative stress (MDA and GSH) and quantitative polymerase chain reactions in time. real (qPCR) for TWEAK, Fn-14 and NF-κB p65 and MUC-2 genes. The animals with untreated IM showed greater intestinal damage in the jejunal portion, observed by shortened villi, loss of crypt architecture and intense inflammatory cell infiltrate, evaluated by histopathological analysis with scores 3 (range 2-3) and morphometry (p < 0.001 vs saline group). LOS 50 mg/Kg presented the best results for the initial analyses, being this the dose adopted for the evaluation of the study. Leukopenia and greater weight loss were observed in the animals with IM (Group 5-FU), compared to the Saline Group. The treatment of the LOS 50 and Probiotic groups significantly improved the appearance of the villi and crypts (p < 0,01), reversing the histopathological changes (scores 1, range 1-2) and morphometry, leukopenia, and weight loss (p < 0,05 vs 5-FU group), induced by 5-FU. There was a reduction in the levels of tumor necrosis factor (TNF)-α and interleukin (IL)-1β cytokines for the LOS 50 and Probiotic groups. LOS 50 reduced oxidative stress markers and NF-κB p65, TWEAK and Fn-14 gene expression compared to the 5-FU group (p < 0.001). The probiotic reduced p65 NF-κB gene expression and increased MUC-2 expression compared to the untreated group (saline, p < 0,001). These results showed a beneficial effect of LOS 50 and Limosilactobacillus mucosae CNPC 007 on induced MI in mice. In conclusion, LOS 50 mg/Kg and the probiotic L. mucosae CNPC 007 showed promise in attenuating IM symptoms, considering that both treatments improved 5-FU-induced IM injury, reducing the expression of pro-inflammatory mediators. in evaluated jejunal segments.pt_BR
dc.description.resumoA mucosite intestinal (MI) é um efeito colateral associado ao tratamento do câncer decorrente da quimioterapia. A citotoxidade da MI decorrente do uso de 5-fluouroracil (5-FU) promove danos na estrutura epitelial da mucosa e sintomas gastrointestinais associados que induzem a interrupção do tratamento pelo paciente. Na atualidade, não existe um protocolo terapêutico eficiente que melhore os sintomas da mucosite intestinal, neste sentido, em busca de propor alternativas que visem atenuar os sintomas apresentados por pacientes acometidos pela MI, o objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito da losartana (LOS) e o efeito protetor do probiótico (Pb) Limosilactobacillus mucosae CNPC 007 na mucosite intestinal induzida por 5- FU, em camundongos swiss. O 5-FU (450 mg/Kg, i.p.) foi utilizado para induzir a mucosite intestinal no 1° dia. Os grupos experimentais incluíram: Grupo salina, Grupo 5-FU, Grupo LOS (5, 25 ou 50 mg/Kg) e Grupo Probiótico. A losartana foi administrada 30 min antes do 5-FU e o probiótico foi administrado nos 14 dias que antecederam à indução da MI. Estes foram eutanasiados com tiopental (90 mg/Kg, i.p.), no 4° dia após a indução e amostras de sangue e segmentos intestinais foram coletados para análises posteriores. As amostras de sangue foram utilizadas para contagem de leucócitos e segmentos jejunais foram separados para ensaios de imunoabsorção enzimática para dosagem de citocinas (TNF-α e IL-1β), estresse oxidativo (MDA e GSH) e reações em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qPCR) para os genes TWEAK, Fn-14 e NF-κB p65 e MUC-2. Os animais com MI sem tratamento apresentaram maior dano intestinal na porção do jejuno, observado por vilosidades encurtadas, perda da arquitetura da cripta e intenso infiltrado de células inflamatórias, avaliadas por análises histopatológica com escores 3 (variação 2-3) e morfometria (p < 0,001 vs grupo Salina). LOS 50 mg/Kg apresentou os melhores resultados para as análises iniciais, sendo esta a dose adotada para avaliação do estudo. Foi observado leucopenia e maior perda de peso nos animais com MI (Grupo 5-FU), comparado ao Grupo Salina. O tratamento dos grupos LOS 50 e Probiótico melhoraram significativamente o aspecto das vilosidades e criptas (p < 0,01), revertendo as alterações histopatológicas (escores 1, variação 1-2) e morfometria, a leucopenia e a perda ponderal (p < 0,05 vs grupo 5-FU), induzidas pelo 5-FU. Houve redução dos níveis das citocinas fator de necrose tumoral (TNF)-α e interleucina (IL)-1β para os grupos LOS 50 e Probiótico. LOS 50 reduziu os marcadores de estresse oxidativo e a expressão dos genes NF-κB p65, TWEAK e Fn-14 em relação ao grupo 5-FU (p < 0,001). O probiótico reduziu a expressão gênica do NF-κB p65 e aumentou a expressão da MUC-2 em relação ao grupo sem tratamento (salina, p < 0,001). Estes resultados mostraram um efeito benéfico da LOS 50 e de Limosilactobacillus mucosae CNPC 007 na MI induzida, em camundongos. Em conclusão, LOS 50 mg/Kg e o probiótico L. mucosae CNPC 007 se mostraram promissores na atenuação dos sintomas da MI, considerando que ambos os tratamentos melhoraram a lesão da MI induzida pelo 5-FU, reduzindo a expressão dos mediadores pró-inflamatórios em segmentos jejunais avaliados.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpt_BR
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqpt_BR
dc.identifier.citationOLIVEIRA, Maisie Mitchele Barbosa. Avaliação do efeito da losartana e do probiótico Limosilactobacillus mucosae CNPC007 no modelo experimental de mucosite intestinal induzido por 5-fluorouracil em camundongos. Orientador: Caroline Addison Carvalho Xavier de Medeiros. 2022. 128f. Tese (Doutorado em Biotecnologia) - Centro de Tecnologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2022.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/51305
dc.languagept_BRpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal do Rio Grande do Nortept_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.initialsUFRNpt_BR
dc.publisher.programPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIApt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectInflamação intestinalpt_BR
dc.subjectMucositept_BR
dc.subjectAnti-hipertensivopt_BR
dc.subjectProbióticopt_BR
dc.subject.cnpqCNPQ::ENGENHARIASpt_BR
dc.titleAvaliação do efeito da losartana e do probiótico Limosilactobacillus mucosae CNPC007 no modelo experimental de mucosite intestinal induzido por 5-fluorouracil em camundongospt_BR
dc.typedoctoralThesispt_BR

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