Delineamento de biocompósitos baseados em paligorsquita e quitosana como carreadores de etambutol

dc.contributor.advisorRaffin, Fernanda Nervo
dc.contributor.advisorIDpt_BR
dc.contributor.authorMeirelles, Lyghia Maria Araújo
dc.contributor.authorIDpt_BR
dc.contributor.referees1Lima, Adley Antonini Neves de
dc.contributor.referees1IDpt_BR
dc.contributor.referees2Fonseca, José Luis Cardozo
dc.contributor.referees2IDpt_BR
dc.contributor.referees3Nunes, Lívio César Cunha
dc.contributor.referees3IDpt_BR
dc.contributor.referees4Fonseca, Said Gonçalves da Cruz
dc.contributor.referees4IDpt_BR
dc.date.accessioned2019-08-20T21:52:39Z
dc.date.available2019-08-20T21:52:39Z
dc.date.issued2019-03-29
dc.description.abstractTuberculosis, a transmissible disease that affects the lungs for infection by Mycobacterium tuberculosis, is still a serious public health problem, ranking ninth in the global cause of death, with millions of new cases each year. One problem associated with the treatment of tuberculosis refers to the requirement of administration of four drugs (ethambutol, rifampicin, isoniazid, and pyrazinamide) as a fixed dose combination product, which leads to interaction and stability problems. Considering the difficulty found in this treatment, this work proposed to develop composites to carry the tuberculostatic ethambutol based on palygorskite, a fibrous clay mineral, with a high specific area and moderately negative charge, and on the cationic biopolymer chitosan. In this sense it was intended to improve the stability of the formulation, using raw materials widely available in the Northeast region of Brazil. Initially composition and purity of chitosan and palygorskite were determined and the adsorption study of the drug to the phyllosilicate was carried out. Molecular modeling was performed in order to predict the possibility of interaction and to determine the potential sites involved in the adsorption of the drug to the phyllosilicate. Then, the product of this interaction (ETB / Paly) was characterized using spectroscopic (FTIR, XRD, EDS) and thermoanalytical (DSC and TG) techniques, microscopy, hygroscopicity, stability and in vitro release assays. The interaction between palygorskite and chitosan was performed by the solution intercalation method, obtaining a composite that was characterized by the evaluation of the surface charge, specific area, thermal analysis, FTIR and XRD. The biocomposites loaded with ethambutol were obtained by the spray drying technique and the main physicochemical properties of the microparticles were determined as well as their biocompatibility. In silico analysis indicated that drug adsorption to the clay mineral occurred spontaneously, the main groups involved were palygorskite Si-OH and ethambutol -OH and -NH2 groups. The results obtained corroborate with the computational analysis, demonstrating a high adsorption capacity of the tuberculostatic onto the inorganic carrier, predominantly on the surface, homogeneously distributed and promoting a reduction of drug hygroscopicity in the hybrid form (ETB / Paly), in relation to the free drug. Analysis of the biocomposites based on chitosan-palygorskite evidenced the involvement of electrostatic and hydrogen interactions between the raw materials, with superficial adsorption of the polymer to the phyllosilicate. In addition, the composites loaded with ethambutol presented as spherical microparticles, biocompatible and with a controlled release profile, influenced by the polymer: phyllosilicate rate. Therefore, the results obtained indicated the effectiveness of the system in modulating the pH-dependent release of ethambutol, reinforcing the involvement of electrostatic interactions between the components. Also, the use of biocompatible materials led to composites with reduced cytotoxicity in the 3T3 cell line, mainly in the systems based on palygorskite. This dataset allows us to envisage the possibility of applying these biocomposites in the treatment of tuberculosis as a simple and low-cost alternative for technological difficulties related to the current therapeutic regimen.pt_BR
dc.description.resumoA tuberculose, uma doença transmissível que afeta os pulmões devido à infecção causada pelo Mycobacterium tuberculosis, ainda constitui um grave problema de saúde pública, ocupando o nono lugar em causa mundial de mortes, com milhões de novos casos a cada ano. Um dos problemas associados ao tratamento da tuberculose refere-se ao requisito de administração dos quatro fármacos de escolha (etambutol, rifampicina, isoniazida e pirazinamida) em uma única forma farmacêutica, o que acarreta problemas de interação e estabilidade. Tendo em vista a dificuldade encontrada neste tratamento, este trabalho propôs a obtenção de compósitos baseados em paligorsquita, um argilomineral fibroso, com elevada área específica e carga moderadamente negativa e, no biopolímero catiônico quitosana para carrear o tuberculostático etambutol. Neste sentido pretendeu-se melhorar a estabilidade da formulação, empregando insumos amplamente disponíveis na região Nordeste do Brasil. Após a caracterização inicial dos insumos quitosana e paligorsquita, determinando suas composições, procedeu-se o estudo de adsorção do fármaco ao filossilicato. De modo a prever a possibilidade de interação e determinar os potenciais sítios envolvidos na adsorção do fármaco ao filossilicato, procedeu-se a modelagem molecular. Em seguida, foi caracterizado o produto desta interação (ETB/Paly) empregando-se técnicas espectroscópicas (FTIR, DRX, EDS) e termoanalíticas (DSC e TG), microscopia, higroscopicidade, estabilidade e ensaios de liberação in vitro. A interação da paligorsquita com o polímero quitosana foi realizada pelo método da intercalação em solução, obtendo-se um compósito, cuja caracterização compreendeu avaliação da carga superficial, área específica, análise térmica, FTIR e DRX. Os compósitos carregados com etambutol foram obtidos através da técnica de secagem por aspersão, realizando-se a determinação das principais propriedades físico-químicas das micropartículas preparadas e sua biocompatibilidade. A análise in silico indicou a espontaneidade da adsorção do fármaco ao argilomineral, bem como indicou os principais grupos envolvidos em sua formação (Si-OH da paligorsquita e grupos –OH e -NH2 do etambutol). Os resultados obtidos corroboram a análise computacional, demonstrando uma elevada capacidade de adsorção do tuberculostático ao carreador inorgânico, predominantemente na superfície, distribuído homogeneamente e promovendo uma redução da higroscopicidade do fármaco sob a forma híbrida (ETB/Paly), em relação ao fármaco livre. A análise dos biocompósitos quitosanapaligorsquita evidenciou o envolvimento de interações eletrostáticas e de hidrogênio entre os insumos, com adsorção superficial do polímero ao filossilicato. Ademais, os compósitos quitosana-paligorsquita carregados com etambutol apresentaram-se como micropartículas esféricas, biocompatíveis e com um perfil de liberação controlado, influenciado pela proporção dos insumos na formulação. Portanto, através dos resultados obtidos, é possível verificar a efetividade do sistema em modular a liberação do fármaco etambutol de modo pH-dependente, reforçando o envolvimento de interações eletrostáticas entre os componentes. Além disso, o uso de insumos biocompatíveis resultou na obtenção de compósitos com reduzida citotoxicidade na linhagem celular 3T3, principalmente nos sistemas constituídos por paligorsquita. Este conjunto de dados permite vislumbrar a possibilidade de aplicar esses biocompósitos no tratamento da tuberculose como uma alternativa simples e de baixo custo para dificuldades tecnológicas relacionadas ao esquema terapêutico em vigor.pt_BR
dc.identifier.citationMEIRELLES, Lyghia Maria Araújo. Delineamento de biocompósitos baseados em paligorsquita e quitosana como carreadores de etambutol. 2019. 168f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/27592
dc.languagept_BRpt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.initialsUFRNpt_BR
dc.publisher.programPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO TECNOLÓGICA EM MEDICAMENTOSpt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.subjectTuberculosept_BR
dc.subjectEtambutolpt_BR
dc.subjectPaligorsquitapt_BR
dc.subjectQuitosanapt_BR
dc.subjectCompósitopt_BR
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS DA SAUDEpt_BR
dc.titleDelineamento de biocompósitos baseados em paligorsquita e quitosana como carreadores de etambutolpt_BR
dc.typedoctoralThesispt_BR

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