Farmacocinética populacional e toxicidade do sulfato de magnésio na pré-eclampsia

2019-12-12

Terapia intensiva

Farmacocinética

Modelagem populacional

Pré-eclampsia

Reação adversa

Sulfato de magnésio

Introdução: O sulfato de magnésio (MgSO4) é o medicamento de escolha para tratar as convulsões na pré-eclampsia (PE). Apesar do amplo uso, a faixa terapêutica varia de 2,0 - 3,5 mmol/L. Objetivos: Desenvolver um modelo farmacocinético populacional do MgSO4 na PE avaliando o impacto de covariáveis na sua farmacocinética e estimar a incidência de reações adversas (RAM) em gestantes de alto risco e respectivos fatores de risco. Métodos: Em uma coorte prospectiva de pacientes com PE incluídas entre junho de 2016 e fevereiro de 2018 em uso de MgSO4, foram obtidas concentrações séricas de magnésio de 109 pacientes antes da administração e após 2, 6, 12 e 18 horas da dose inicial. O tratamento consistiu em 4g pela via endovenosa de MgSO4 e infusão posterior de 1g/h por 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos populacionais do MgSO4 (clearance, volume de distribuição, tempo de meia vida) foram estimados utilizando o software Monolix® Suite 2018 (Lixoft®, Antony, França). Foi estabelecido um modelo farmacocinético incluindo covariáveis demográficas, clínicas e laboratoriais das pacientes. Para a identificação das RAM, 607 pacientes internadas na UTI foram avaliadas diariamente através de busca ativa por anamnese farmacêutica, pesquisa em registros médicos e questionamento da equipe de saúde. As suspeitas de RAM foram classificadas quanto a causalidade pelo algoritmo de Naranjo. A regressão logística foi utilizada para identificar fatores de risco de RAM. Consentimento informado por escrito foi obtido de todas as pacientes. Resultados: O modelo farmacocinético que melhor se ajustou os dados foi o de um compartimento com eliminação linear. O clearance populacional foi 1,38 L/h, o volume de distribuição 13,3 L e a concentração de magnésio no baseline foi de 0,77 mmol/L (1,87 mg/dL). As covariáveis peso e creatinina sérica apresentaram uma influência estatisticamente significativa nos valores de clearance e volume de distribuição do magnésio, respectivamente. Quanto ao perfil de RAM em pacientes de alto risco, observouse uma ou mais RAM em 27,2%, o medicamento mais implicado foi MgSO4 (25,2%), com 44,5% dos pacientes medicados com MgSO4 apresentando RAM, sendo as principais: sonolência (68.6%), reflexo patelar ausente (21.6%) e hipotensão (9,8%). Os fatores de risco relacionados a ocorrência de RAM foram pressão arterial (razão de chances ajustada (aOR) 1,02), nível de hemoglobina (aOR 1,21) e temperatura corporal (aOR 0,71). Conclusões: Concluiu-se que gestantes com PE e maior peso corporal apresentam maior volume de distribuição e, consequentemente, menor taxa de eliminação do MgSO4, enquanto as com níveis séricos elevados de creatinina têm menor clearance e, consequentemente, menor taxa de eliminação de MgSO4. As RAMs afetam cerca de um quarto das gestações de alto risco, principalmente devido a administração de MgSO4. Pressão arterial elevada, temperatura corporal mais baixa e a alta concentração de hemoglobina na admissão foram associadas a um aumento no risco de RAM.

Background: Magnesium sulfate (MgSO4) is the drug of choice to treat seizures in preeclampsia (PE) Despite the wide use, the therapeutic range ranges from 2.0-3.5 mmol/L. Objectives: To develop a population pharmacokinetic (PK) model of MgSO4 in preeclampsia, evaluating the impact of covariates in its pharmacokinetics,and to estimate the incidence of adverse drug reactions (ADR) in high-risk pregnancy and risk factors of RAM. Methods: Prospective cohort of patients with PE enrolled from June 2016 to February 2018 in use of MgSO4. Serum magnesium concentrations were obtained from 109 patients who received 4 g intravenously of MgSO4 and subsequent infusion of 1 g/h for 24 hours. Blood samples were obtained before administration and after 2, 6, 12 and 18 hours of the initial dose. Population pharmacokinetic parameters of MgSO4 (clearance, volume of distribution, time of half life) were estimated using the Monolix software ® 2018 Suite (Lixoft ®, Antony, France). A pharmacokinetic model including demographic, clinical and laboratory covariates of patients was developed. For the identification of ADR, 607 patients hospitalized in the ICU were evaluated daily through active search by pharmaceutical anamnesis, medical chart review and interviews with the healthcare team. Suspected ADR were classified about causality with Naranjo’s algorithm. Univariate and multivariate logistic regression was used to identify risk factors of ADR. Written informed consent was obtained from all patients. Results: The PK model that best adjusted the data was the one compartment with linear elimination. The population clearance was 1.38 L/h, the volume of distribution was 13,3 L and the baseline magnesium concentration was 0,77 mmol/L (1,87 mg/dL). The covariates body weight and serum creatinine have shown a statistically significant association with magnesium clearance and volume of distribution, respectively. Regarding ADR in high-risk pregnancy, one or more ADR were observed in 27.2%, the most implicated drug was MgSO4 (25.2%) with 44.5% of patients administered MgSO4experiencing ADR, most often somnolence (68.6%), absent patellar reflex (21.6%) and hypotension (9.8%). Risk factors of ADR were blood pressure (adjusted odds-ratio (aOR) 1.02), haemoglobin level (aOR 1.21) and body temperature (aOR 0.71). Conclusion: The pharmacokinetics of MgSO4 in pregnant women with PE are significantly affected by serum creatinine and body weight. Pregnant women with PE and higher body weight have a higher volume of distribution and, consequently, a lower elimination rate of MgSO4. Pregnant women with PE and higher serum creatinine value show lower clearance and, therefore, lower magnesium sulfate elimination rate. ADR affect about one fourth of high-risk pregnancies, mainly due to MgSO4administrations. High blood pressure, lower body temperature, and high haemoglobin concentration on admission were associated with increased risk of ADR.