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Title: Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são resistentes a um modelo animal progressivo da doença de Parkinson: um estudo neuroquímico e comportamental
Authors: Leão, Anderson Henrique França Figueredo
Keywords: Doença de Parkinson;Rotenona;Reserpina;Dopamina
Issue Date: 6-May-2016
Citation: LEÃO, Anderson Henrique França Figueredo. Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são resistentes a um modelo animal progressivo da doença de Parkinson: um estudo neuroquímico e comportamental. 2016. 89f. Tese (Doutorado em Neurociências) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2016.
Portuguese Abstract: A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio motor relacionado ao envelhecimento que atualmente acomete de 1-2% da população mundial acima dos 60 anos. No Brasil, estima-se que esta acometa aproximadamente 600 mil indivíduos, configurando-se como uma enfermidade de importância para países em processo de incremento da expectativa de vida. A epidemiologia da DP revela fatores de risco intrínsecos e extrínsecos ao paciente que definem a chance de desenvolvimento do distúrbio. Mutações pontuais e polimorfismos com significado funcional são tidos como fatores genéticos predisponentes, enquanto a exposição a pesticidas e toxinas destacam-se como fatores ambientais. No entanto, poucos estudos em modelos animais focam em investigar a interação entre estes fatores. Isto pode ser alcançado comparando-se os efeitos de substâncias indutoras de parkinsonismo em linhagens de ratos com diferentes contextos genéticos. Recentemente, o tratamento repetido com baixas doses de reserpina - um inibidor irreversível do transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) - foi proposto como um modelo progressivo para a DP. Sob este regime de tratamento, roedores apresentam, de forma progressiva, comprometimento motor, cognitivo, e alterações neuroquímicas compatíveis com a fisiopatologia da DP. Em paralelo, comparados a ratos Wistar, animais da linhagem SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) são resistentes à indução da discinesia oral pelo tratamento agudo com reserpina. Em vista destes achados, nós buscamos avaliar se ratos SHR seriam resistentes aos déficits motores e alterações neuroquímicas quando submetidos ao modelo progressivo para DP induzido por reserpina. Portanto, nós submetemos ratos Wistar e SHR ao tratamento agudo (1 mg/kg) ou repetido (15 injeções de 0,1 mg/kg, em dias alternados) com reserpina e investigamos a progressão dos déficits motores nas tarefas de catalepsia em barra, discinesia oral, e atividade espontânea em campo aberto. Observamos então que, para ambos os regimes de tratamento, animais SHR se mostram resilientes ao prejuízo motor em todas as dimensões motoras avaliadas. Ainda, estas diferenças se manifestaram tanto na latência para o surgimento do comprometimento motor como para a magnitude deste. Estas alterações foram ainda acompanhadas por decréscimo na expressão da tirosina hidroxilase (TH) e incremento na expressão de α-sinucleína na via nigro-estriatal de ambas linhagens submetidas ao tratamento com reserpina. Estas alterações neuroquímicas resultantes do tratamento com reserpina também se refletiram nos níveis de monoaminas - dopamina e serotonina - na via nigro-estriatal destes animais. De modo geral, como no comportamento motor, animais SHR apresentaram atraso para a depleção de monoaminas e menor magnitude deste efeito. Em conclusão, os resultados aqui apresentados claramente corroboram a resiliência de ratos SHR ao modelo progressivo da DP. Estes achados expõem novos alvos potenciais para as diferenças neuroquímicas, moleculares e genéticas na linhagem SHR relevantes para o estudo da susceptibilidade à DP.
Abstract: Parkinson’s disease (PD) is an aging-related progressive neurodegenerative disorder characterized by motor and non-motor symptoms, which affects 1-2% of the world population above 60 years old. In Brazil, this approximately 600 thousand people live with this disorder. Thus, PD is an important burden to countries with increasing life expectancy. The epidemiology of PD highlight intrinsic and extrinsic risk factors that are stochastic to the development of the disorder. Predisposing genetic factors comprise punctual mutations and polymorphisms with functional significance, while exposition to toxins is emphasizedas environmental factors. Nevertheless, few animal studies focus on the investigation of the interaction between these factors. Such may be accomplished by comparing the effects of substances that cause parkinsonism on rat strains with different genetic backgrounds. Recently, the repeated treatment with a low-dose of reserpine – an irreversible inhibitor of the vesicular monoamine transporter (VMAT2) – was suggested as a progressive model of PD. Rats under this treatment regimen show progressive catalepsy behavior, oral dyskinesia and spontaneous motor activity decrement. In parallel, compared to Wistar rats, SHR (Spontaneously Hypertensive Rat) are resistant to acute reserpine-induced oral dyskinesia. In view of these findings, we aimed to assess whether SHR would be resistant to repeated reserpine-induced motor and neurochemical deficits when submitted to the progressive model of PD. Thus, we submitted Wistar and SHR rats to the acute (1 mg/kg) or repeated (0,1 mg/kg, 15x, every other day) treatment with reserpine and investigated the progression of motor deficits in the catalepsy bar, oral dyskinesia, and spontaneous activity on the open field. Our results revealed that, for both treatment regimens, SHR rats were resistant to the motor impairment for all motor parameters assessed. Moreover, these differences were detected for both the latency to instauration and the magnitude of the impairment. The alterations were concomitant to a decrement in the optical density of tyrosine hydroxylase and an increment in α-synuclein immunostaining by immunohistochemistryin the nigro-striatal pathway of both strains submitted to reserpine treatment. These neurochemical alterations resulted from reserpine treatment also reflected in the levels of monoamines – dopamine and serotonin – in the nigro-striatal pathway of these animals. Altogether, similarly to the motor behavior, SHR rats displayed lower magnitude and a delay to monoamine depletion. In conclusion, the current results clearly evidence the resilience of SHR to the repeated low-dose reserpine protocol. These findings uncover new potential underlying neurochemical, molecular and genetic differences in the SHR strain relevant to the study of susceptibility to PD.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/21553
Appears in Collections:PPGNEURO - Doutorado em Neurociências

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