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Title: Bioquímica quântica da capreomicina e da estreptomicina em complexo com o ribossomo bacteriano
Authors: Vianna, Jéssica de Fátima
Keywords: Capreomicina;Estreptomicina;Tuberculose;Modelagem molecular;Mecânica quântica;MFCC;DFT
Issue Date: 16-Feb-2017
Citation: VIANNA, Jéssica de Fátima. Bioquímica quântica da capreomicina e da estreptomicina em complexo com o ribossomo bacteriano. 2017. 68f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017.
Portuguese Abstract: A tuberculose é uma doença bacteriana provocada pelo Mycobacterium tuberculosis, e de acordo com a Organização Mundial de Saúde, apenas em 2015 foram 10,4 milhões de novos casos relatados e 1,4 milhão de mortes. Cresce o número de casos de pacientes infectados com cepas resistentes aos antimicrobianos mais comumente utilizados, fazendo-se necessário uso de drogas de segunda-linha. A capreomicina e a estreptomicina encaixam-se nesse grupo, e são antibióticos que possuem como mecanismo de atuação a inibição da síntese proteica. Entretanto, seus mecanismos de ligação em seus sítios são distintos: a capreomicina é capaz de se ligar a ambas subunidades ribossomais (30S e 50S), enquanto que a estreptomicina liga-se à subunidade ribossomal menor (30S), e interage com alguns pontos da proteína S12. Através de dados cristalográficos e simulações computacionais, foi calculada a energia de interação da capreomicina e da estreptomicina com cada um dos resíduos constituintes de seus sítios utilizando a Teoria Funcional da Densidade (DFT) e do Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados revelaram valores energéticos de cada nucleotídeo pertencente ao sítio de ligação desses dois medicamentos, como também dos aminoácidos da proteína S12 com os quais a estreptomicina interage. Assim, para a capreomicina na subunidade 30S, foram avaliados resíduos presentes em um raio de até 14 Å distantes do fármaco, totalizando 44 resíduos; e na subunidade 50S, 30 nucleotídeos foram analisados, e estavam distribuídos até o raio de 30 Å de distância. Com a estreptomicina foram levados em consideração 60 nucleotídeos distribuídos até 12,5 Å de distância da droga na subunidade 30S, e 25 aminoácidos da proteína S12 com até 15 Å de distância. Identificamos também as contribuições das ligações de hidrogênio e das interações hidrofóbicas nas interações fármaco-receptor; as regiões dos fármacos que mais contribuíram para as fixações desses em seus sítios de ligação; como também a identificação dos resíduos que são mais associados às mutações e consequente resistência.
Abstract: Tuberculosis is a disease caused by Mycobacterium tuberculosis, and according to the World Health Organization, only in 2015 occurred 10.4 million new cases reported and 1.4 million deaths. The number of cases of patients infected with antimicrobial resistant strains most used is increasing, requiring the use of second-line drugs. Capreomycin and streptomycin are part of the group, and are antibiotics whose mechanism of action is the inhibition of protein synthesis. However, its binding mechanisms in their sites are distinct: capreomycin is able to bind to both ribosomal (30S and 50S) subunits, whereas streptomycin binds to the smaller ribosomal subunit (30S), and interacts with some points of S12 protein. Through crystallographic data and computational simulations, we calculated the interaction energy of capreomycin and streptomycin with each of the residues component of their sites using the Density Functional Theory (DFT) and Molecular Fractionation with Conjugated Caps (MFCC). The results showed energy values of each nucleotide belonging to binding site of these two drugs, as well as the amino acids of the S12 protein with which streptomycin interacts. Thus, for capreomycin in the 30S subunit, residues present in a radius of up to 14 Å distant from the drug, totaling 44 residues; and in the 50S subunit, 30 nucleotides were analyzed, and were distributed up to the 30Å radius distance. Regarding streptomycin, 60 nucleotides distributed up to 12.5 Å away from the drug in the 30S subunit, and 25 amino acids of the S12 protein with up to 15 Å were taken into account. We also identify the contributions of hydrogen bonds and hydrophobic interactions in drug-receptor interactions; the regions of the drugs that most contributed to the anchorages of these in their binding sites; as well as the identification of residues that are most associated with mutations and consequent resistance.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/22614
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