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Título: Efeito de antagonistas do receptor NOP em Camundongos expostos ao modelo do desamparo aprendido
Autor(es): Holanda, Victor Anastácio Duarte
Palavras-chave: Antidepressivos;Antagonistas do receptor NOP;Desamparo aprendido;Camundongo
Data do documento: 26-Fev-2015
Citação: HOLANDA, Victor Anastácio Duarte. Efeito de antagonistas do receptor NOP em Camundongos expostos ao modelo do desamparo aprendido. 2015. 94f. Dissertação (Mestrado em Psicobiologia) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2015.
Resumo: The nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) is a heptadecapeptide being the endogenous ligand of a Gi protein-coupled receptor, named NOP receptor. Pharmacological and genetic evidence suggests potential antidepressant effect induced by the blockage of NOP receptor. The learned helplessness model (LH) employs uncontrollable and unpredictable electroshock in the animals' paws as a stressor to induce a depressive-like phenotype. This paradigm is based on the fact that after exposure to uncontrollable electric shock, animals develop deficits in avoidance behavior of electrified compartment, an event reversed by antidepressants. The LH is a well-validated model of depression compared with behavioral despair tests that are currently most used in the screening of new antidepressants. Thus, the present study aims to validate the helplessness learned model in our experimental conditions, and to evaluate the action of NOP receptor antagonists in animals that developed the helpless condition. For this study male mice went through three phases of the DA protocol (i.e., (1) induction, (2) screening, and (3) test). Animals that developed the depressive-like phenotype were subjected to the test session. In this phase it is possible to escape the chamber electroshock. Therefore, the latency to escape after the shock, and the frequency of failures (when the animal did not escape from the eletroshoch compartment) was recorded. The effect of the following treatments administered before the test session was evaluated: nortriptyline (30 mg/kg, ip, 60 min), fluoxetine (30 mg/kg, ip, 60 min), both classical antidepressants, SB-612111 (1 to 10 mg/kg, ip, 30 min) and UFP-101 (1 to 10 nmol, icv, 5 min), both NOP antagonists. Still, to rule out possible false positives helpless kind of behavior, we evaluated the effect of these drugs on the motivational and cognitive components. Thus, it was shown that in animals that develop the depressive phenotype , nortriptyline, UFP-101 and SB-612111 were effective in reducing the escape latency and the frequency of failures without causing any change in motivational and cognitive components; the same is not true with fluoxetine administration, which does reverse helplessness behavior. In conclusion, acute treatment with NOP antagonists promotes a genuine antidepressant-like effect in mice submitted to the learned helplessness model.
metadata.dc.description.resumo: A nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) é um heptadecapeptídeo, sendo o ligante endógeno, de um receptor acoplado a proteína G do tipo inibitória, o receptor NOP. O sistema da nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) e seu receptor NOP tem se mostrado com grande potencial para o desenvolvimento de fármacos antidepressivos com evidências farmacológicas e genéticas apontando um potencial efeito antidepressivo induzido pelo bloqueio do receptor NOP. O modelo do desamparo aprendido (DA) emprega eletrochoques, incontroláveis e imprevisíveis, nas patas dos animais como evento estressor para induzir um fenótipo tipo depressivo. Este paradigma é baseado no fato de que após exposição à eletrochoques incontroláveis, os animais desenvolvem déficits no comportamento de escape do compartimento eletrificado, evento este revertido pelo uso de antidepressivos. O DA é um modelo de depressão mais bem validado em comparação com os testes de desespero comportamental, que são atualmente mais utilizados no screening de novos agentes antidepressivos. Sendo assim, o presente estudo tem como objetivo validar o modelo do desamparo aprendido nas nossas condições experimentais, bem como avaliar a ação de antagonistas do receptor NOP em animais que desenvolveram a condição de desamparo. Para realização deste estudo, camundongos machos foram submetidos a três fases do protocolo DA (i.e., (1) indução, (2) screening e (3) teste). Os animais que desenvolveram o fenótipo tipo depressivo foram submetidos à sessão teste, cuja fase existe a possibilidade de escape do eletrochoque e o tempo de escape do compartimento onde recebeu o choque, bem como o número de vezes que o animal não escapou deste compartimento foi registrado. O efeito dos seguintes tratamentos, administrados antes da sessão de teste, foi avaliado: nortriptilina (30 mg/Kg, ip, 60 min),fluoxetina (30 mg/Kg, ip, 60 min), ambos antidepressivos clássicos, SB-612111 (1 e 10 mg/Kg, ip, 30 min) e UFP-101 (1 e 10 nmol, icv, 5 min), ambos antagonistas NOP. Ainda, para descartar possíveis falsos positivos no comportamento do tipo desamparado, foi avaliado o efeito destas drogas sobre os componentes motivacional e cognitivo. Assim, foi evidenciado que nos animais que desenvolverem o fenótipo tipo depressivo nortriptilina, SB-612111 e UFP-101 foram eficazes em reduzir a latência de escape e o número de vezes que o animal não escapou do compartimento eletrificado, sem promover nenhuma alteração nos componentes motivacional e cognitivo do DA; o mesmo não ocorre com a administração de fluoxetina, que não promove nenhuma alteração nos parâmetros analisados. Em conclusão, o tratamento agudo com antagonistas NOP é capaz de promover um efeito do tipo antidepressivo em camundongos submetidos ao modelo do desamparo aprendido.
URI: http://hdl.handle.net/123456789/22852
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