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Title: Papel das células B e dos anticorpos na patogênese da hanseníase e das reações hansênicas
Authors: Amorim, Francianne Medeiros
Keywords: Plasmoblastos;Imunoglobulinas;Reação reversa;Eritema nodoso hansênico
Issue Date: 28-Apr-2017
Citation: AMORIM, Francianne Medeiros. Papel das células B e dos anticorpos na patogênese da hanseníase e das reações hansênicas. 2017. 138f. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017.
Portuguese Abstract: A hanseníase é uma doença de evolução espectral causada pelo Mycobacterium leprae. Pacientes podem apresentar desde lesões únicas, com pequena carga bacilar (paucibacilares - PB) a lesões disseminadas e alta carga bacteriana (multibacilares - MB). Os primeiros apresentam uma forte resposta imune celular e os últimos uma resposta predominantemente humoral. O Brasil é o segundo país em número de casos, com áreas hiperendêmicas em diversos estados, incluindo o Rio Grande do Norte. A alta morbidade da doença está, em parte, relacionada a ocorrência de reações hansênicas: a reação reversa (RR) e o eritema nodoso hansênico (ENH). Essas ocorrem predominantemente em pacientes MB. Nosso objetivo foi determinar o papel de células B e de anticorpos na patogênese da hanseníase e das reações hansênicas. Para isto, o trabalho foi subdividido em dois estudos: 1. Determinação do perfil de anticorpos específicos utilizando os antígenos recombinantes LID-1 e LIDNDO ao longo do espectro clínico da hanseníase e em comunicantes; 2. Análise de alterações envolvidas na regulação da produção de anticorpos em células B de pessoas com diferentes formas clínicas. Neste último foram avaliadas: a frequência de diferentes subpopulações de células B, a expressão de CD32 e CD21 nestas células, subclasses de imunoglobulinas presentes no sangue, complexos imunes (IC) e proteínas envolvidas na via clássica de ativação do sistema complemento. No estudo 1, observou-se um aumento na quantidade de anticorpos específicos ao longo do espectro clínico da doença e este foi correlacionado com o índice baciloscópico. Além disso, foi verificado que mais de 82% dos comunicantes haviam sido expostos à infecção pelo M. leprae. Esse achado mostra que a quantificação de anticorpos específicos pode ser utilizada para estimar o risco para o desenvolvimento de hanseníase. No estudo 2, observou-se que a exacerbada resposta imune humoral de e pessoas com MB está associada a alterações numéricas e funcionais em células B, com aumento na frequência de plasmoblastos e reduzida expressão de CD32 nestes. Pessoas com hanseníase MB apresentaram maior concentração de IgG1 e imunocomplexos (IC) no sangue periférico quando comparados a PB. Pessoas com hanseníase MB que desenvolveram ENH (durante ou após a poliquimioterapia) já apresentavam, ao diagnóstico níveis mais elevados de IgM, IgG1, anticorpos específicos e IC quando comparados àqueles que não desenvolveram reação. Durante o ENH há uma expansão na população de plasmoblastos, contudo há diminuição na concentração destas imunoglobulinas no sangue. Indivíduos com níveis elevados de anticorpo anti-LID-NDO, ao diagnóstico, apresentaram um risco até 20 vezes maior de desenvolverem reação. Nossos resultados mostram que o uso de antígenos recombinantes em testes sorológicos pode contribuir para um diagnóstico mais rápido da doença, levando a diminuição da transmissão de M. leprae. Além disso, verificamos que a exacerbada resposta imune humoral de pacientes MB pode ser, em parte, explicada por alterações em células B. A quantificação de anticorpos anti-M. leprae e das subclasses IgM e IgG1 ao diagnóstico da hanseníase pode contribuir para identifcar indivíduos em risco de desenvolverem reação. Do ponto de vista clínico, esse é um dado importante pois pode direcionar intervenções terapêuticas futuras.
Abstract: Leprosy is a spectral disease caused by Mycobacterium leprae infection. Subjects can present single lesions with a reduced number of bacilli (paucibacillary - PB), but also disseminated lesions and a high bacterial load (multibacillary - MB). The former present a strong cellular immune response and the latter have a predominantly humoral response. Brazil is the second country in number of cases, with hyperendemic areas in several states, including Rio Grande do Norte. Disease’s high morbidity is directly associated with the occurrence of leprosy reactions: reversal reaction (RR) and erythema nodosum leprosum (ENL). These reactions occur predominantly in MB patients. Our aim was to determine the role of B cells and antibodies in the pathogenesis of leprosy and its immune reactions. For this, the work was subdivided in two studies: 1. Determination of the profile of specific antibodies to the recombinant antigens LID-1 and LID-NDO according to the clinical spectrum of the disease and in household contacts. 2. Analysis of changes involved in the regulation of antibody production in B cells of patients with different clinical forms of leprosy. For this latter, the frequency of different B cell subpopulations, the expression of CD32 and CD21 in these cells, subclasses of immunoglobulins present in the blood, immune complexes (IC) and proteins involved in the classical pathway of complement activation were evaluated. In the study 1, it was observed a gradual increase in the level of specific antibodies along with the clinical spectrum of the disease, and this increase was correlated with the bacterial index. More than 82% of the household contacts recruited in the study had been previously exposed to M. leprae infection, with a potential risk of developing leprosy. This finding shows that the quantification of specific antibodies in the blood can be used to define groups at risk for leprosy development. MB subjects presented an exacerbated humoral immune response that was associated with numerical and functional alterations in B cells, with increased frequency of plasmoblast and reduced expression of CD32 in these cells. MB patients presented higher concentrations of IgG1 and IC in the blood when compared to PB. MB patients that developed ENL (during or after multidrug therapy) presented increased levels of IgM, IgG1, specific antibodies, and IC in the blood, when compared to those that did not develop reactions. During ENL, there is an expansion in the plasmoblast population, however a decrease in the concentration of these immunoglobulins in the blood. Patients with elevated levels of anti-LID-NDO antibody at diagnosis presented a 20- fold increased risk of developing reactions. Our results show that the use of recombinant antigens in serological tests can contribute to an early diagnosis, decreasing the risk of M. leprae transmission. The exacerbated humoral immune response of MB patients may be explained, at least in part, by changes in B cells. The quantification of anti-M. leprae antibodies and IgM and IgG1 subclasses at leprosy diagnosis may contribute to identify individuals at risk of developing reaction. Clinically, this is an important data since it can direct future therapeutic interventions.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/23515
Appears in Collections:PPGB - Doutorado em Bioquímica

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