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Título: Mielinização cerebral pós-natal em modelo de autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico
Título(s) alternativo(s): Postnatal brain myelination in an animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid
Autor(es): Sousa, Carolina Araújo
Palavras-chave: Desenvolvimento de circuitos neurais;Modelo experimental de Autismo;Ácido valpróico;Córtex frontal;Mielina;Expressão gênica
Data do documento: 31-Ago-2017
Citação: SOUSA, Carolina Araújo. Mielinização cerebral pós-natal em modelo de autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico. 2017. 84f. Dissertação (Mestrado em Neurociências) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017.
Resumo: The formation of brain circuits during neural development occurs through the interaction between timely regulated genetic and environmental signals, which influence multiple events such as neurogenesis, synaptogenesis, and myelination. In developmental disorders, such as autism spectrum disorders (ASD), deficits in these processes may lead to neural circuitry malformations and, in consequence, to social interaction deficits, restricted interests, and stereotyped movements, among others. Recently, we performed a transcriptome analysis of the frontal cortex of an animal model of autism induced by valproic acid (VPA) in utero in our lab. We observed that VPA animals at the postnatal age 15 (P15) show an increased expression of genes related to synaptic stability and a decrease in the expression of myelin-related genes, suggesting possible molecular mechanisms for the behavioral deficits previously observed in these animals. Therefore, the aim of this Master’s thesis was to further investigate the myelination pattern in the forebrain of VPA-treated rats at different postnatal ages (infant: P15 and adult: P60). For that, experimental and control groups were generated by injecting pregnant dams with 500 mg/Kg i.p. VPA or saline, respectively, on embryonic day 12.5 (E12.5). Analysis of myelin integrity was conducted by two different approaches: (1) gene expression analysis of myelin-related genes (Mobp, Plp1, Mag, and Klhl1) in dissected samples of the frontal cortex of P15 rats by quantitative real-time PCR; and (2) histological quantification of myelin distribution in five sub-regions of the frontal cortex and corpus callosum of P15 and P60 animals. Of all genes analyzed, we observed a significant decrease in Mobp and Mag expression in P15 VPA animals. Myelin analysis showed a significant reduction in myelin staining in the anterior cingulate cortex of VPA animals at P60, but no differences were observed at P15. In conclusion, infant VPA rats showed reduced expression of genes related to myelin assembly, without alterations in the lipid content of myelin in the areas analyzed. Adult animals, in contrast, showed a decrease in lipid content of myelin in the anterior cingulate cortex. Together, these results suggest that communication abnormalities in frontal circuits in this animal model of autism may occur initially due to alterations in myelin organization, leading to myelin reduction in adulthood.
metadata.dc.description.resumo: A formação de circuitos neurais durante o desenvolvimento se dá através de uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais, que influenciam múltiplos eventos como a neurogênese, a sinaptogênese e a mielinização. Em transtornos do desenvolvimento, como o transtorno do espectro autista (TEA), intercorrências nesse processo levam à má-formação da circuitaria neural e, consequentemente, a déficits de interação social, interesses restritos e movimentos estereotipados, entre outros. Recentemente, realizamos em nosso laboratório a análise do transcriptoma do córtex frontal no modelo animal de autismo induzido por exposição a ácido valpróico (VPA) in utero. Observamos que ratos com 15 dias de idade (P15) apresentam aumento da expressão de genes relacionados à estabilidade sináptica e redução de genes relacionado à mielina, sugerindo possíveis mecanismos moleculares para as variações comportamentais previamente observadas nestes animais. Portanto, o objetivo desta dissertação foi aprofundar este estudo investigando o padrão de mielinização no encéfalo de animais tratados com VPA em diferentes idades pós-natais (infantil: P15 e adulta: P60). Para tanto, os grupos experimental e controle foram gerados, respectivamente, através da injeção de VPA (500 mg/kg i.p.) ou salina em fêmeas grávidas durante o dia embrionário 12.5 (E12.5). A análise da integridade da mielina foi realizada por duas abordagens: (1) análise da expressão de genes relacionados à mielina (Mobp, Plp1, Mag e Klhl1), por PCR quantitativo, no córtex frontal de animais em P15; e (2) quantificação histológica da distribuição de mielina em cinco sub-regiões do córtex frontal e corpo caloso de animais P15 e P60. Dos quatro genes avaliados, observamos significativa diminuição na expressão de Mobp e Mag em animais VPA em P15. A análise histológica de mielina mostrou redução significativa na intensidade de marcação no córtex cingulado anterior em animais VPA em P60, porém não detectou diferença na intensidade de marcação em animais VPA em P15 quando comparados aos controles. Concluímos assim que animais VPA neonatos têm reduzida expressão de genes relacionados a compactação da mielina, porém sem alterações no conteúdo lipídico da mielina nas áreas analisadas. Animais adultos, por sua vez, apresentaram alterações no conteúdo lipídico da mielina no córtex cingulado anterior. Em conjunto, estes resultados sugerem que distúrbios na comunicação entre circuitos frontais neste modelo de autismo podem ocorrer inicialmente devido alterações na organização da mielina, levando a reduções de mielina no adulto.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24079
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