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Title: Os efeitos antidepressivos da ayahuasca, suas bases neurais e relação com a experiência psicodélica
Authors: Fontes, Fernanda Palhano Xavier de
Keywords: Psicodélicos;Ayahuasca;Depressão resistente ao tratamento;Ensaio clínico randomizado;Imagem por ressonância magnética funcional
Issue Date: 28-Jul-2017
Citation: FONTES, Fernanda Palhano Xavier de. Os efeitos antidepressivos da ayahuasca, suas bases neurais e relação com a experiência psicodélica. 2017. 196f. Tese (Doutorado em Neurociências) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017.
Portuguese Abstract: Ensaios clínicos recentes têm sugerido o potencial antidepressivo de alguns psicodélicos serotonérgicos, como a ayahuasca e a psilocibina. A ayahuasca é uma substância utilizada há centenas de anos por povos indígenas da bacia amazônica. Essa bebida é geralmente preparada a partir de duas plantas, uma contendo a triptamina psicodélica N,Ndimetiltriptamina, um agonista de receptores serotonérgicos e sigma-1. A outra planta contém potentes inibidores reversíveis da monoamina oxidase A, como a harmina, harmalina e tetrahidroharmina. Em um ensaio clínico recente, 17 pacientes com depressão resistente ao tratamento foram submetidos a uma única sessão com a ayahuasca, e a severidade dos sintomas avaliados por escalas clínicas para a depressão, nesse caso a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) e a escala de Hamilton (HAM-D). Os resultados sugerem melhora significativa já nas primeiras horas após a ingestão, efeito esse mantido por 21 dias. Apesar de promissor, esse estudo não controlou o efeito placebo, que é alto, chegando a alcançar 40%, em ensaios clínicos para depressão. Esta tese faz parte de um ensaio clínico duplo-cego randomizado placebo-controlado em 35 pacientes com depressão unipolar resistente ao tratamento. Um grupo de voluntários controles saudáveis também foi avaliado. Os pacientes receberam uma única dose de ayahuasca ou placebo. Um dia antes e um dia depois da administração da substância, os pacientes participaram de uma série de testes e avaliações, incluindo escalas psicométricas e imagem por ressonância magnética funcional (fMRI), realizados no decurso de uma sessão experimental de quatro dias. A severidade da depressão foi aferida por duas escalas clínicas: MADRS e HAM-D. As avaliações foram realizadas um dia antes (linha de base), e um, dois e sete dias após a sessão de tratamento. Observamos efeitos antidepressivos significativos da ayahuasca quando comparados ao placebo em todos os instantes de tempo avaliados (D1, D2 e D7). Os escores da MADRS foram significativamente menores no grupo da ayahuasca, em comparação com o placebo. Da mesma forma, as pontuações da HAM-D foram significativamente diferentes entre os grupos no D7. Os tamanhos do efeito entre os grupos aumentaram de D1 para D7. As taxas de resposta (redução de 50% nos sintomas) foram elevadas para ambos os grupos nos dias D1 e D2. Já sete dias após a sessão, a taxa de resposta foi significativamente maior no grupo ayahuasca que no placebo (64% ayahuasca x 27% placebo). Nesse mesmo ponto de avaliação, a taxa de remissão foi marginalmente maior no grupo ayahuasca que no placebo (p<0.056, 36% ayahuasca x 7% placebo). Além disso, investigamos a relação entre os efeitos antidepressivos e os efeitos psicodélicos agudos da ayahuasca, avaliados pela Escala de Avaliação Alucinógena (HRS, Hallucinogenic Rating Scale) e o Questionário de Experiência Mística (MEQ30, Mystical Experience Questionnaire). Os resultados sugerem que efeitos psicodélicos mais intensos estão correlacionados a taxas de resposta maiores no D7. Por fim, para investigar as bases neurais dos efeitos antidepressivos da ayahuasca, utilizamos dados de fMRI adquiridos durante a realização de um protocolo de regulação emocional um dia antes e um dia após a sessão de tratamento. Observamos mudanças na amígdala, ínsula anterior, córtex pré-frontal ventrolateral e na porção subgenual do giro do cíngulo. Este é o primeiro ensaio clínico, duplocego, controlado, a testar o uso de uma substância psicodélica para a depressão resistente ao tratamento. Em conjunto, nossos resultados trazem novas evidências que apoiam a segurança e o valor terapêutico da ayahuasca, administrada dentro de um cenário apropriado, para ajudar a tratar a depressão.
Abstract: Recent open label trials show that psychedelics hold promise as fast-onset antidepressants in treatment resistant depression. In Brazil, a psychedelic substance worth mentioning is the ayahuasca. This brew composed by the psychedelic N,N-dimethyltryptamine (N,NDMT), a serotonin and sigma-1 receptors agonist, and reversible monoamine oxidase A inhibitors, such as harmine, harmaline, and tetrahydroharmine, causes changes in perception, emotion and cognition. Preliminary results from our group suggest its antidepressant potential, in addition to demonstrating its safety and tolerability. Although promising, none of these studies have controlled for the placebo effect, which is high in clinical trials for depression. To address this issue, we conducted a parallel-arm, double-blind randomized placebocontrolled trial in 35 patients with treatment-resistant depression. A healthy control group of 50 volunteers was also examined. Patients received a single dose of either ayahuasca or placebo. One day before dosing, and one day after dosing patients were enrolled in a series of tests and assessments, including psychometric scales and fMRI, conducted in the course of a four-day experimental session, to assess changes in different markers of depression. Two clinical scales for depression assessed changes in depression severity: the Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) and the Hamilton Depression Rating scale (HAM-D). Assessments were made at baseline, and at 1, 2 and 7 days after dosing. We observed significant antidepressant effects of ayahuasca when compared to placebo at all endpoints. MADRS scores were significantly lower in the ayahuasca group, compared to placebo. Likewise, HAMD scores were significantly different at D7. Between-group effect sizes increased from D1 to D7. Response rates were high for both groups at D1 and D2, and were significantly higher in the ayahuasca group at D7. Remission rate was marginally significant at D7. In addition, we examined the relationship between the antidepressant and acute psychedelic effects of ayahuasca. The psychedelic effects were assessed using the Hallucinogen Rating Scale (HRS) and the Mystical Experience Questionnaire (MEQ30) after the dosing session. We found that higher psychedelic effects measured by both HRS and MEQ30 correlated with improvements in clinical outcome at D7. Finally, to investigate the neural bases of the antidepressant effects of ayahuasca, we used fMRI data through an emotional task at baseline, and one day after dosing. We observed changes in key limbic regions, such as amygdala, anterior insula, ventrolateral prefrontal cortex, and subgenual cingulate cortex in ayahuasca group when compared to placebo. To our knowledge this is the first controlled trial to test a psychedelic substance in treatment resistant depression. Overall, this study brings new evidence supporting the safety and therapeutic value of ayahuasca, dosed within an appropriate setting, to help treat depression.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24156
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