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Title: Roles of ZBTB20 in the specification of upper layer neurons and astrocytes in the neocortex
Authors: Araújo, Jéssica Alves de Medeiros
Keywords: ZBTB20;Neocórtex;Desenvolvimento;Especificação neuronal;Astrogliogênese
Issue Date: 17-Dec-2019
Citation: ARAÚJO, Jéssica Alves de Medeiros. Roles of ZBTB20 in the specification of upper layer neurons and astrocytes in the neocortex. 2019. 146f. Tese (Doutorado em Neurociências) - Instituto do Cérebro, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.
Portuguese Abstract: A organização dos circuitos neocorticais é fundamental para a percepção sensorial, aprendizado e integração multisensorial. Na área somatossensorial primária (S1), os neurônios da camada IV recebem entradas talâmicas e projetam para neurônios da camada II/III. Esses neurônios superficiais podem conectar outros neurônios dentro de S1 e dentro de outras áreas do hemisfério ipsi ou contralateral, cooperando assim para selecionar uma interpretação consistente com suas várias entradas corticais e subcorticais. Neste trabalho, nós mostramos que a expressão do fator de transcrição Zinc Finger And BTB Domain-Containing Protein 20 (Zbtb20) em progenitores neocorticais é necessária e suficiente para regular a geração e a conectividade de neurônios supragranulares. A deleção condicional do gene Zbtb20 nos progenitores leva a um aumento no número e distribuição radial de neurônios RORβ+ (camada IV) à custa dos neurônios BRN2+ (camadas II/III). Essa mudança na organização laminar do neocórtex é acompanhada por uma expansão da arborização axonal talâmica e da área do barril em S1. Além disso, os neurônios da camada superior aumentam suas projeções axonais intra-hemisféricas, enquanto reduzem a inervação contralateral na ausência da expressão de Zbtb20. Essas alterações também são observadas, embora em menor grau, após a deleção do Zbtb20 nos neurônios pós-mitóticos, indicando que o Zbtb20 atua em estágios sequenciais da progressão da linhagem dos progenitores neocorticais, ajustando os destinos neuronais nas camadas corticais superiores e contribuindo para a organização das projeções axonais dos neurônios calosos (CPN - do inglês, “callosal projection neurons”). Além desses efeitos na especificação de CPNs, também mostramos que o ZBTB20 regula a astrogliogênese de maneira temporal específica. A superexpressão de ZBTB20 em E14, mas não em E16, aumenta a astrogliogênese neocortical, enquanto a expressão de um ZBTB20 negativo-dominante (DN) em E16, mas não em E14, reduz a astrogliogênese. Em conjunto, nossos resultados indicam que o ZBTB20 é um importante regulador da especificação de tipos e subtipo celulares no neocórtex em desenvolvimento.
Abstract: Organization of neocortical circuits is critical for sensory perception, learning and multisensory integration. In the primary somatosensory area (S1) layer IV neurons receive thalamic inputs and synapse onto layer II/III neurons. These superficial neurons may connect other neurons within S1 and within other areas in the ipsi- or contralateral hemisphere, thus cooperating to select an interpretation consistent with their various cortical and subcortical inputs. Here we show that expression of the transcription factor Zinc Finger and BTB Domain-Containing Protein 20 (Zbtb20) in neocortical progenitors is necessary and sufficient to regulate the generation and wiring patterns of upper layer neurons. Conditional deletion of the Zbtb20 gene in progenitors leads to an increase in the number and radial occupancy of RORβ+/layer IV neurons at the expense of BRN2+/layers II/III neurons. This change in the laminar organization of the neocortex is accompanied by an expansion of thalamic axonal arborization and barrel area in S1. Furthermore, upper layer neurons increase their intra-hemispheric axonal projections, while reducing contralateral innervation in the absence of Zbtb20 expression. These alterations are also observed, albeit at a lesser extent, after Zbtb20 deletion in post-mitotic neurons, indicating that Zbtb20 act at sequential stages of the lineage progression of neocortical progenitors, fine-tuning neuronal fates in upper cortical layers and contributing to the proper wiring of callosal projecting neurons (CPNs). Besides these effects in CPN fate specification, we also show that ZBTB20 regulates astrogliogenesis in a time-specific fashion. ZBTB20 overexpression at E14, but not at E16, increases neocortical astrogliogenesis, whereas expression of a dominant-negative (DN) ZBTB20 at E16, but not E14, reduces astrogliogenesis. Altogether, our results indicate that ZBTB20 is an important regulator of cell type/subtype specification in the developing neocortex.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/29053
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