PPGNF - Doutorado em Nanotecnologia Farmacêutica

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Intérêt de la lyophilisation pour améliorer la stabilité des microémulsions charges en Amphotéricine B destinées au traitement de la leishmaniose
(2017-10-20) Morais, Andreza Rochelle do Vale; Egito, Eryvaldo Socrates Tabosa do; ; ; Frezard, Fréderic Jean Georges; ; Barratt, Gillian; ; Fessi, Hatem; ; Legrand, Philippe; ; Loiseau, Philippe;
Visceral leishmaniasis is a neglected tropical disease that can be fatal if left untreated. Amphotericin B (AmB) is effective in the treatment of this disease, but the conventional formulation, Fungizone® has dose-limiting toxicity while the less toxic lipid-based forms such as Ambisome® are expensive. Therefore, the need for new therapeutic systems remains. In this respect, the heating of the Fungizone® formulation (H-AmB), and the development of a microemulsion (ME) containing AmB (MEAmB) are possible solutions. In addition, it is desirable to remove water from microemulsion systems in order to reduce instability due to microbiological contamination and hydrolysis. Therefore, the objective of this work was to develop and to evaluate the activity and toxicity in vitro and in vivo of H-AmB and MEAmB against Leishmania donovani (strain LV9) and, furthermore, to optimize a lyophilized microemulsion system containing AmB. Rheological, size and morphology studies showed that MEAmB presented average droplet sizes of 35 nm, a Newtonian behavior and spherical morphology. Spectroscopic characterization of H-AmB showed the formation of superaggregates, which are less toxic than the other states of aggregation. In-vitro evaluation on both the axenic and intramacrophagic amastigote forms showed that H-AmB and MEAmB showed similar activity to Ambisome®. A high selectivity index of H-AmB and MEAmB was observed compared with unheated Fungizone®. Furthermore, both new formulations showed high activity against AmB-resistant strains compared with Ambisome®. In-vivo experiments designed to evaluate their activity and toxicity did not reveal significant differences in activity between the new and reference formulations. There were no significant differences either in indicators of renal and hepatic toxicity. Therefore, both H-AmB and MEAmB can be used as an alternative for the treatment of LV9, presenting an advantage over AmBisome® in their lower costs of production. Therefore, a complete experimental design was performed in order to optimize the lyophilisation of the microemulsion system. It was observed that microemulsions with smaller droplet sizes were obtained using maltose as a cryoprotectant at a concentration of 5%, with freezing at -80 ° C, and a lyophilization process period of 24 h. Furthermore, it was observed that ME containing AmB showed no significant changes in drug content before and after the lyophilization process. Therefore, in its lyophilized form, the ME can remain stable and avoid degradation due to the presence of water.
Chemical stability of amphotericin B in lipid-based media
(2017-12-14) Alencar, Éverton do Nascimento; Egito, Eryvaldo Sócrates Tabosa do; ; ; Oliveira, Elquio Eleamen; ; Ramaldes, Gilson Andrade; ; Kirsch, Lee E.; ; Verissimo, Lourena Mafra; ; Magalhães, Nereide Stela Santos;
Esta tese foi gerada como parte dos esforços em gerar conhecimentos de estudos de estabilidade química e cinética de degradação que possam ser aplicados a microemulsões contendo Anfotericina B (AmB). O objetivo desta tese foi determinar as vias de degradação da AmB em óleo, visto que microemulsões são multifásicas e de composição complexa. Esta tese mostra esforços experimentais em determinar as vias de degradação da AmB em óleo, assim como determinar o esquema de degradação e o modelo matemático que reflita o comportamento de degradação desta molécula em solução lipídica. Diferentes soluções contendo AmB em óleo foram preparadas e armazenadas em diferentes condições de temperatura e luz, assim como presença e ausência de co-solutos. Estudos analíticos foram feitos por Espectrofotometria UVVis e por método validado em Cromatografia Líquida de Alta Pressão. Foi possível observar que o uso de antioxidantes doadores de hidrogênio no meio reacional aumentou a estabilidade de AmB sob estresse térmico ao longo do tempo. Entretanto, a cinética de degradação da AmB em triglicerídeo de cadeia média não foi linearmente dependente da temperatura. A adição de um iniciador radicalar aumentou a degradação da AmB em metanol. Adicionalmente, baseado em estudos de adsorção e agregação, foi possível observar que estes fenômenos não estão diretamente relacionados a degradação da AmB em óleo. Em armazenamento protegido da luz, a via de degradação mais provável por ser responsável pela perda de AmB do meio reacional é a auto-oxidação. Enquanto sob luz visível e UV, a oxidação catalisada pela luz é predominante. Modelos cinéticos foram construídos baseados nestas evidências experimentais. O modelo complexo para condições protegidas de luz mostrou que a AmB sofre não somente auto-oxidação, mas perda reversível, que pode estar relacionada à hidrólise por água residual. O modelo para degradação sob exposição à luz foi de pseudo-primeira ordem. Os modelos teóricos representaram os dados experimentais adequadamente e as constantes cinéticas foram estimadas. Entretanto, devido a degradação ocorrer por vias de degradação múltiplas e concomitantes, os parâmetros cinéticos de cada processo envolvido não foram estimados. As informações geradas por esta tese ajudarão a estimar adequadamente a cinética de degradação em sistemas de liberação complexos quando associados aos dados cinéticos nas demais fases em que o fármaco esteja presente. Além disto, este estudo sugeriu possíveis produtos oriundos da oxidação da AmB. Portanto, estudos de identificação e síntese devem ser realizados a fim de investigar a relação da toxicidade da AmB e seus produtos de degradação.
Desenvolvimento de sistemas terapêuticos para leishmaniose cutânea
(2019-09-26) Alexandrino Júnior, Francisco; Egito, Eryvaldo Sócrates Tabosa do; ; ; Rocha, Helvecio Vinicius Antunes; ; Pohlmann, Adriana Raffin; ; Lima, Eliana Martins; ; Frezard, Frederic Jean Georges;
Este trabalho objetivou desenvolver alternativas terapêuticas contendo anfotericina B (AmB) para o tratamento da leishmaniose cutânea. Para tanto, sistemas poliméricos formados a partir de polímeros com distinta hidrofilicidade (poli(álcool vinílico) e poli(ácido lático)) e geometria (filme e fibra) foram produzidos. Posteriormente, seus respectivos perfis cinéticos de liberação foram avaliados e correlacionados com esses parâmetros de produção e parâmetros termodinâmicos. Os dados demonstraram que a liberação da anfotericina B (AmB) se apresentou como um processo endotérmico e nãoespontâneo, com as fibras e filmes ajustando-se ao modelo de Peppas–Sahlin e Higuchi, respectivamente. Dos sistemas avaliados os hidrogéis de PVA foram os que demonstraram melhor controle na liberação. Assim, suas propriedades como potencial sistema terapêutico foram avaliadas in vitro. Esse sistema foi capaz de controlar a permeação ao vapor d’agua em níveis compatíveis com a pele em seu estado fisiológico, agir como barreira física contra microorganismos presentes no ambiente e simultaneamente apresentou eficiente atividade antifúngica e leishmanicida, sem apresentar citotoxicidade potencial para células renais (linhagem VERO). Paralelamente, foram desenvolvidas microemulsões (ME) contendo poloxamer 407 na concentração de 14%p/p, o qual permitiu atribuir ao sistema um comportamento termorreversível, com gelificação in situ em ~ 25°C, facilitando sua aplicação tópica. A adição desse polímero atenuou os fenômenos de instabilidade na ME durante o período de estocagem a 2°C, sem afetar o tempo de meia-vida do fármaco. No que se refere a retenção dérmica ex vivo, foi possível inferir que a ME atuou como agente permeabilizante permitindo, após 24h de contato, uma retenção dérmica da AmB de ~ 1,37 ± 0,75 g/cm2 . Contudo, a presença do polímero no sistema reduziu a velocidade de difusão da AmB, inviabilizando sua detecção durante o período avaliado. Assim, os resultados aqui obtidos demonstram que embora haja a necessidade de comprovação in vivo, os hidrogéis de PVA e as ME termorresponsivas são sistemas promissores para serem usados em uma terapia combinada, permitindo um tratamento tópico ambulatorial da leishmaniose cutânea.
Nanopartículas de organogel advindas de microemulsões: uma abordagem promissora para veiculação da curcumina
(Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 2022-07-28) Oliveira, Douglas Dourado; Egito, Eryvaldo Sócrates Tabosa do; Alencar, Éverton do Nascimento; https://orcid.org/0000-0002-6148-6804; http://lattes.cnpq.br/0168495853673885; http://lattes.cnpq.br/6907806915889763; https://orcid.org/0000-0003-3445-5217; http://lattes.cnpq.br/6892254958411615; Silva Júnior, Arnobio Antônio da; https://orcid.org/0000-0002-7516-1787; http://lattes.cnpq.br/2593509584288129; Lima, Eliana Martins; Xavier Júnior, Francisco Humberto; Lopez, Renata Fonseca Vianna
A curcumina é um polifenol obtido a partir do rizoma da Curcuma longa, que tem se destacado devido seu elevado potencial biológico. Todavia, esta molécula possui classificação biofarmacêutica Classe IV (baixa solubilidade em água e baixa permeabilidade), o que compromete sua biodisponibilidade em meio fisiológico. Adicionalmente, a curcumina é susceptível a intenso metabolismo, sendo rapidamente eliminada, além de apresentar, instabilidade em pH gastrointestinal. Para contornar limitações de moléculas classe IV, tem-se sugerido o uso de nanopartículas lipídicas (NPs). Dentre estas, se apresentam as nanopartículas de organogel, sistemas reservatórios com partículas hidrofóbicas nanométricas e com características de gel, aspectos que combinados conferem maior estabilidade e aprisionamento de fármacos frente a NPs lipídicas convencionais. Devido a seu recente desenvolvimento, estas NPs requerem aprimoramento (redução e uniformidade das NPs) para obter maior permeabilidade e biodisponibilidade quando administradas por via oral. Nessa perspectiva, o objetivo dessa tese foi desenvolver nanoparticulas de organogel contendo curcumina, utilizando microemulsões (10- 100 nm) como sistema template para redução e uniformidade do tamanho de partículas. Para isso, inicialmente foram desenvolvidos estudos para avaliar a solubilidade da curcumina em tensoativos, fase oleosa e diferentes combinações de suas misturas. Em seguida, foi desenvolvido um diagrama de fases pseudoternário pelo método de titulação com água para obtenção das regiões de microemulsão (ME). Uma composição óleo-em-água (O/A) com menor concentração de tensoativos e fase oleosa satisfatória para aprisionamento da curcumina foi selecionada. Este fármaco, foi aprisionado no momento da fabricação da ME. As MEs foram caracterizadas quanto a distribuição do tamanho de gotículas, condutividade elétrica, tensão superficial, reologia, morfologia e perfil térmico. A eficiência de aprisionamento (EE) foi determinada por cromatografia liquida de ultra eficiência. Adicionalmente, verificou-se a estabilidade das MEs a longo prazo e em fluido gastrointestinal simulado (FGIS). Por fim, a cinética de liberação da curcumina em FGIS também foi avaliada. Após esta avaliação, diferentes concentrações de estruturante de baixo peso molecular foram inseridas na fase oleosa da ME, avaliando dois métodos de produção, de alta e baixa energia. As dispersões obtidas foram caracterizadas inicialmente por turbidimetria e distribuição do tamanho hidrodinâmico de partícula. As dispersões, e seu respectivo método selecionado, foram caracterizadas complementarmente quanto ao potencial zeta, morfologia, tensão superficial e reologia. Em adição, a estabilidade ao longo do tempo e em FGIS foram verificadas. Adicionalmente, as NPs adequadas à administração oral foram utilizadas para o aprisionamento da curcumina (Curc-ME-Org-NPs). Estas foram caracterizadas quanto a estabilidade físico-química (armazenamento e em FGIS), morfologia, reologia, % EE e cinética de liberação. Finalmente, Curc-ME-Org-NPs apresentaram forma esférica (com presença de uma coroa de tensoativos) com tamanho hidrodinâmico médio de 22 nm, distribuição monomodal, carga de superfície negativa, perfil newtoniano e baixa tensão superficial, características semelhantes a ME template. Curc-ME-Org-NPs apresentou alta eficiência de aprisionamento, estabilidade físico-química ao longo do tempo e em FGIS. Ademais, revelou cinética de liberação modificada com melhor ajuste para modelos representados por mecanismo de liberação complexo, porém com presença de difusão. Diante disto, Curc-ME-Org-NPs revelou-se um potencial carreador destinado a via oral com estabilidade e biodisponibilidade oral in vitro atestada.

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