Planejamento assistido por computador e síntese de potenciais inibidores seletivos de PDE4 baseados em produtos naturais

Barbosa, Euzébio Guimarães

Universidade Federal do Rio Grande do Norte

2020-03-26

Planejamento racional assistido por computador

Síntese orgânica

PDE4B

Flavonoides

O desenvolvimento da síntese orgânica representa um grande avanço no descobrimento de novos fármacos, sendo considerada uma etapa importante na química medicinal. Apesar disso, o processo de obtenção e otimização de fármacos é considerado desafiador. O alto custo e tempo laboratorial deste processo são oriundos, especialmente, da priorização da síntese de novos compostos sem estudos moleculares mais aprofundados. O uso do planejamento racional de fármacos assistido por computador a partir de protótipos é considerado uma ferramenta importante, capaz de guiar a síntese de novas moléculas. Aliado a isso, a prospecção de produtos naturais possui um amplo histórico no descobrimento de fármacos e ainda se apresenta como uma fonte de protótipos inéditos. Recentemente, foi isolado um flavonoide glicosilado com notória seletividade para a isoforma PDE4B em comparação à PDE4A. Esse alvo pode ser destacado como uma alternativa promissora na busca pelo tratamento de doenças como deficiência obstrutiva pulmonar crônica e asma. Contudo, a estrutura desse flavonoide apresenta desafios estruturais que o impedem de ser considerado um potencial fármaco. O presente estudo tem como objetivo o desenho e síntese de novos potenciais inibidores seletivos da enzima PDE4 utilizando como protótipo o quercetina 3-O-α-L-arabinopiranosil-(1→2)-O-α-L-ramnopiranosideo. Para tanto, foi construída uma biblioteca de inibidores seletivos de fosfodiesterase 4B e utilizada para a elaboração de um modelo de QSAR 4D bem como de uma relação estrutura-atividade. Estudos de dinâmica molecular e cálculos de energia livre de ligação foram também realizados com o objetivo de construir hipóteses relacionadas ao modo de interação do protótipo no sítio ativo de ambas as isoformas. Os resultados demonstraram a importância de grupamentos polares capazes de interagir com os resíduos de aminoácido dos sítios M e S. Interações intermoleculares hidrofóbicas com a fenilalanina presente no sítio Q foram apontadas como essenciais, justificando a necessidade da presença de um anel aromático ou heterocíclo na estrutura dos inibidores. Os valores calculados de energia livre de ligação e o estudo de flexibilidade proteica permitiram a determinação de dois possíveis modos de interação do flavonoide em PDE4A e PDE4B e corroboraram com a seletividade observada in vitro. Com essas informações, foram propostos análogos capazes de serem obtidos via uma rota sintética acessível e versátil. Os compostos propostos já foram obtidos a partir de diferentes metodologias e que obedecem aos princípios de química verde. Esse estudo pode contribuir para a obtenção dos compostos alvos planejados e possíveis protótipos de fármacos para o tratamento da deficiência obstrutiva pulmonar crônica e asma.

The development of organic synthesis represents an important advance in the discovery of new drugs, being considered an important step in medicinal chemistry. However, the preparation and optimization of drugs is considered a challenge task. The expenditure and time consuming involved in this process are result, particularly, of the prioritization of the synthesis of new compounds without deeper molecular studies. The use of computer aided-drug design using prototypes is considered an important tool, capable to generate guide the synthesis of new molecules. In addition, the prospection of natural products has a long history in drug discovery and is still a source of unprecedented prototypes. Recently, a glycosylated flavonoid with remarkable selectivity for PDE4B isoform in comparison with PDE4A was isolated. This target can be highlighted as a promising alternative for the treatment of diseases as asthma and chronical obstructive pulmonary disease. Nonetheless, the structure of the flavonoid has some structural challenges that prevent it from being considered a potential drug. The present study aims to design and synthesize new potential selective inhibitors of PDE4 enzyme using the quercetin 3-O-α-L-arabinopyranosyl-(1→2)-O-α-L-rhamnopyranoside as a prototype. Therefore, a library of selective phosphodiesterase 4B inhibitors was constructed and utilized for the elaboration of a 4D QSAR model and a structureactivity relationship. Molecular dynamics studies and binding free energy calculations were also made to construct hypothesis related to the binding mode of the prototype in the active site of both isoforms. The results demonstrated the importance of polar groups capable to interact with the amino acid residues of M and S pockets. Hydrophobic intermolecular interactions with the phenylalanine present in the Q pocket have been identified as essential, justifying the need of the presence of an aromatic ring or heterocycle in the molecular structure of the inhibitors. The calculated values of binding free energy and the study of protein flexibility allowed the determination of two potential binding modes of the flavonoid in the PDE4A and PDE4B and corroborated with the selectivity observed in vitro. With these informations, analogues that can be obtained by an accessible and versatile synthetic route have been proposed. The compounds have already been obtained from different methodologies that follow the principles of green chemistry. This study may contribute to the obtention of the target compounds and potential new drug prototypes for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and asthma.