Use este identificador para citar ou linkar para este item: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/22712
Título: Identificação e caracterização molecular de mutações germinativas em indivíduos com síndrome de câncer de mama e ovário hereditário
Autor(es): Timoteo, Ana Rafaela de Souza
Palavras-chave: Síndrome de câncer de mama e ovário hereditário;Análise multigene;Mutações germinativas;BRCA1;BRCA2;ATM;ATR;CDH1;MLH1;MSH6
Data do documento: 12-Dez-2016
Citação: TIMOTEO, Ana Rafaela de Souza. Identificação e caracterização molecular de mutações germinativas em indivíduos com síndrome de câncer de mama e ovário hereditário. 2016. 101f. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2016.
Resumo: Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) corresponds to 10-15% of all diagnosed cases of breast cancer in the world. The majority germline mutations are identified in BRCA1 and BRCA2 genes, however the application of multigene panels has increased the number of pathogenic variations detected in DNA repair genes. According to the current version of NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guideline, mutations in BRCA1, BRCA2, TP53 and PTEN confers high risk to develop breast cancer, and mutations in CDH1, CHEK2, PALB2, ATM and BRIP can increases over than 20% this risk. We analyzed 157 individuals with personal and/or familial breast cancer history. Genomic DNA was isolated from peripheral blood through saline-based extraction and samples were analyzed using next-generation sequencing (NGS). We identified 15 pathogenic variants and 4 VUS (Variants of Uncertain Significance) in 27 individuals (27/157; 17%), in which three are asymptomatic. Seven novel variants in 4 genes were identified: BRCA1_c.3409A>G; BRCA2_g.26826_30318del, BRCA2_c.5800C>T; BRCA2_c.5228G>A; BRCA2_c.5305delG; ATM_c.634delT and ATR_c.3043C>T. Sixty-eight percent (13/19; 68%) of variants was detected in BRCA1 and BRCA2 genes, while 32% (6/19) were identified in moderate risk genes ATM (2/19); ATR (1/19); CDH1 (1/19); MLH1 (1/19) and MSH6 (1/19). The individuals were separated in two groups for comparative analysis: high-risk genes and moderate risk genes. Among three asymptomatic individuals, two present variants in moderate risk genes ATM and MLH1. Among breast cancer individuals, eighteen patients (18/24; 75%) presented mutations in high-risk genes, while six (6/24; 25%) harbored mutations in moderate risk genes. Both groups had a high incidence of early-onset breast cancer, 83%. The group of individuals harboring variants in high-risk genes presented a greater occurrence of high-grade tumors (83% vs. 67%, P= 0.0090). In the group of individuals harboring mutation in moderate risk genes, tumors presented a more aggressive phenotype with bilateral cancer (33% vs. 11%, P= 0.0002), occurrence of metastasis (33% vs. 5.6%, P<0.0001) and incidence of deaths (33% vs. 5.6%, P<0.0001). Altogether, 1/3 of variants were identified in moderate risk genes in patients presenting a more aggressive phenotype. These results reinforce the importance of applying multigene analysis in individuals at-risk for breast cancer, especially in a heterogeneous population as Brazilian.
metadata.dc.description.resumo: A Síndrome de câncer de mama e ovário hereditário corresponde a 10-15% de todos os casos diagnosticados de câncer de mama no mundo. A maioria das mutações germinativas são identificadas nos genes BRCA1 e BRCA2, contudo, a aplicação de painéis multigênicos tem aumentado o número de variantes patogênicas detectadas em outros genes supressores de tumor. De acordo com a versão atual do protocolo americano NCCN (National Comprehensive Cancer Network), as mutações em BRCA1 e BRCA2, TP53 e PTEN conferem alto risco de desenvolver câncer de mama, e mutações em CDH1, CHEK2, PALB2, ATM e BRIP podem aumentar em 20% o risco para o desenvolvimento desta doença. Neste estudo foram analisados 157 indivíduos com histórico pessoal e/ou familiar de câncer de mama. O DNA genômico foi isolado a partir de sangue periférico por meio de extração à base de solução salina e as amostras foram analisadas usando o sequenciamento de nova geração (NGS). Foram identificadas 15 variantes patogênicas e 4 VUS (Variants of Uncertain Significance) em 27 indivíduos (27/157; 17%), dos quais três são assintomáticos. Foram identificadas sete novas variantes em 4 genes: BRCA1_c.3409A>G; BRCA2_g.26826_30318del, BRCA2_c.5800C>T; BRCA2_c.5228G>A; BRCA2_c.5305delG; ATM_c.634delT e ATR_c.3043C>T. Sessenta e oito por cento (13/19; 68%) de variantes foi detectada nos genes BRCA1 e BRCA2, enquanto 32% (6/19) foram identificados nos genes de risco moderado ATM (2/19); ATR (1/19); CDH1 (1/19); MLH1 (1/19) e MSH6 (1/19). Os indivíduos foram separados em dois grupos para a análise comparativa: portadores de mutação nos genes de alto risco e nos genes de risco moderado. Entre os três indivíduos assintomáticos, duas variantes estão presentes nos genes de risco moderado ATM e MLH1. Entre os indivíduos com câncer de mama, dezoito pacientes (18/24; 75%) apresentaram mutações em genes de alto risco, enquanto seis (6/24; 25%) são portadores de mutações em genes de risco moderado. Ambos os grupos apresentaram alta incidência de câncer de mama precocemente (83% dos indivíduos). O grupo de portadores de mutação nos genes de alto risco apresentaram maior ocorrência de tumores de alto grau (83% vs 67%, P = 0,0090). No grupo de indivíduos com mutações em genes de risco moderado, os tumores apresentaram um fenótipo mais agressivo com câncer bilateral (33% versus 11%, P = 0,0002), ocorrência de metástases (33% vs 5,6%, P <0,0001) e óbito (33% vs 5,6%, P <0,0001). Ao todo, 1/3 de variantes foram identificadas em genes de risco moderado em pacientes com câncer mais agressivo. Estes resultados reforçam a importância da aplicação de análise multigênica em indivíduos em situação de risco para câncer de mama, especialmente em uma população heterogênea como brasileira.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/22712
Aparece nas coleções:PPGB - Doutorado em Bioquímica

Arquivos associados a este item:
Arquivo Descrição TamanhoFormato 
AnaRafaelaDeSouzaTimoteo_TESE.pdf3,57 MBAdobe PDFThumbnail
Visualizar/Abrir


Os itens no repositório estão protegidos por copyright, com todos os direitos reservados, salvo quando é indicado o contrário.