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Title: Herdabilidade do comportamento social e alterações na composição neuronal do córtex pré-frontal em um modelo animal de autismo
Authors: Sousa, Juliana Alves Brandão Medeiros de
Keywords: Autismo;VPA;Comportamento social;Parvalbumina;Herança epigenética
Issue Date: 10-Aug-2018
Citation: SOUSA, Juliana Alves Brandão Medeiros de. Herdabilidade do comportamento social e alterações na composição neuronal do córtex pré-frontal em um modelo animal de autismo. 2018. 140f. Tese (Doutorado em Neurociências) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018.
Portuguese Abstract: O autismo compreende um grupo heterogêneo de desordens caracterizado por déficits sensoriais, motores, de linguagem e principalmente sociais ainda no início da infância. Fatores genéticos, epigenéticos e ambientais estão fortemente envolvidos na predisposição ao autismo. Estudos em modelos animais da doença sugerem que estes mesmos fatores podem alterar o desenvolvimento do sistema nervoso central, modificando padrões de diferenciação e maturação neuronal, gerando uma circuitaria cerebral disfuncional. O modelo animal induzido através de administração de VPA em ratas grávidas foi previamente caracterizado pelo nosso grupo. Nós demonstramos que animais expostos ao VPA durante a gestação (F1VPA) apresentaram comportamentos ―tipo-autista‖ na vida pós-natal, tais como hiperlocomoção, estereotipia prolongada e redução da interação social. Histologicamente, detectamos uma redução no número de interneurônios parvalbumina (PV)+ no córtex pré-frontal medial (CPFm) destes animais em comparação aos controles. Considerando os efeitos do VPA sobre a estrutura da cromatina e metilação do DNA, levantamos a hipótese de que alterações comportamentais e histológicas observadas em animais F1VPA seriam transmissíveis para a geração seguinte, independente de novas exposições ao VPA. Neste trabalho, analisamos o comportamento e a histologia do CPFm na progênie dos animais F1VPA, doravante denominados F2. Observamos que estes animais apresentaram significativa redução na interação social e na frequência de levantamentos exploratórios quando comparados aos animais controle. Esta redução na preferência social, no entanto, foi intermediária entre aquela apresentada por animais controle e animais F1VPA, sendo que nestes últimos os prejuízos no comportamento social foram mais intensos. Por outro lado, não observamos hiperlocomoção, nem alterações no comportamento exploratório ou no padrão de estereotipias em animais F2 quando comparados aos controles, uma vez que seus perfis foram normalizados com relação aos animais F1VPA. A fim de testar se os prejuízos comportamentais na F2 ocorriam em resposta aos cuidados parentais de mães VPA e mães controle sobre seus filhotes, realizamos experimentos de adoção cruzada. Nós observamos que animais F2 cuidados por mães controle apresentam baixos índices de sociabilidade quando comparados a animais controle cuidados por mães controle, o que corrobora a interpretação de que as alterações observadas nestes animais são devido à herança parental. A avaliação histológica do tecido cortical revelou alterações na proporção de interneurônios PV+ no CPFm em animais F1VPA. Também foi observado um discreto aumento do número total de neurônios no CPFm em animais F1VPA e F2, sugerindo que alterações distintas na organização da circuitaria neuronal podem estar presentes nos dois grupos de animais. Portanto, os dados apresentados indicam que a exposição pré-natal ao VPA induz alterações comportamentais e histológicas em ratos, e que estas podem ser parcialmente transmitidas aos seus descendentes. No entanto, não foi possível estabelecer uma relação direta entre os déficits sociais e alterações celulares, demonstrando que diferentes alterações na circuitaria podem produzir os efeitos comportamentais similares. Este modelo poderá contribuir no futuro para a identificação de assinaturas genéticas associadas com as alterações comportamentais e histológicas observadas no autismo.
Abstract: Autism comprises a heterogeneous group of disorders characterized by sensory, motor, language and mainly social deficits in early childhood. Genetic, epigenetic and environmental factors are strongly involved in the predisposition to autism. Studies in animal models of the disease suggest that these same factors can alter the development of the central nervous system, modifying patterns of differentiation and neuronal maturation and generating a dysfunctional brain circuitry. Our group previously characterized the animal model induced by administration of VPA in pregnant rats. We demonstrated that VPA-exposed animals during pregnancy (F1VPA) exhibit "autistic" behaviors in postnatal life, such as hyperlocomotion, prolonged stereotypy, and reduced social interaction. Histologically, we detected a reduction in the number of parvalbumin (PV)+ interneurons in the medial prefrontal cortex (mPFC) of these animals compared to controls. Considering the effects of VPA on chromatin structure and DNA methylation, we hypothesized that behavioral and histological changes observed in F1VPA animals would be transmissible for the next generation, independent of new VPA exposures. In this work, we analyzed the behavior and histology of mPFC in F1VPA progeny, hereafter referred to as F2. We observed that these animals present a significant reduction in social interaction and in the frequency of exploratory surveys when compared to control animals. This reduction in social preference, however, was intermediate between that presented by control animals and F1VPA animals, and in the latter the losses in social behavior were more intense. On the other hand, we did not observe hyperlocomotion, nor alterations in the exploratory behavior or stereotyped patterns in F2 animals when compared to the controls, once their profiles were normalized with respect to F1VPA animals. In order to test whether behavioral impairments in F2 stemmed from differences in parental care of VPA mothers and control mothers on their offspring, we performed cross-fostering experiments. We observed that F2 animals cared for by control mothers presented low rates of sociability when compared to control animals cared for by control mothers, which corroborates the interpretation that the observed changes in F2 animals are due to parental inherance. Histological evaluation of cortical tissue reveals changes in the proportion of PV+ interneurons in the mPFC of F1VPA animals. We also observed a slight increase in the total number of neurons in the CPFm of both F1VPA and F2 animals, suggesting that distinct alterations in the organization of neuronal circuitry may be present in both groups of animals. Therefore, our data indicate that prenatal exposure to VPA induces behavioral and histological changes in rats, and that these can be partially transmitted to their offspring. However, we cannot establish a direct correlation between social deficits and cellular changes in the mPFC, demonstrating that different changes in the circuitry can produce the same behavioral effects. This model may contribute in the future to the identification of genetic signatures associated with the behavioral and histological changes observed in autism.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26416
Appears in Collections:PPGNEURO - Doutorado em Neurociências

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