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Title: Estudo em complexos fármaco-receptor utilizando bioquímica quântica
Other Titles: Quantum biochemistry study in drug-receptor complexes
Authors: Lima Neto, José Xavier de
Keywords: gpcrs;mfcc;Energia de interação;Serotonina;Gaba;Imunoterapia
Issue Date: 4-Jan-2019
Citation: LIMA NETO, José Xavier de. Estudo em complexos fármaco-receptor utilizando bioquímica quântica. 2019. 154f. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.
Portuguese Abstract: O processo de desenho/desenvolvimento de fármacos vem tornando-se cada vez mais aperfeiçoado ao passo que outras áreas de conhecimento são agregadas ao campo da ciência farmacêutica. Dentre essas adições, a introdução da simulação computacional foi sem dúvida um dos grandes marcos para o crescimento da área como um todo. Hoje, dois são os focos principais no desenvolvimento de fármacos, os receptores acoplados à proteína G, dentre eles os receptores serotonérgicos e GABAérgicos, e os imunoterapêuticos. Os receptores 5-HT1B têm sido visados, principalmente, no tratamento de enxaqueca, uma vez que eles atuam no movimento de contração de artérias encefálicas. Em contrapartida, os receptores que fazem parte da classe C de GPCRs têm sido vistos como potentes alvos de neuromoduladores, mas pouca atenção lhes foi dedicada. Dentre eles, os receptores GABAB atuam como potentes inibidores do sinal neuronal, levando ao impedimento na liberação de vários neurotransmissores e fechamento de canais iônicos no encéfalo. Apesar de sua importância farmacológica, a única molécula aprovada pelo Food and Drug Administration - FDA para atuar como modulador deste receptor é o baclofeno, sendo utilizado para o tratamento de dores neuropáticas. Dentre os imunoterapêuticos, o mais notável tipo de molécula utilizada na clínica são os anticorpos monoclonais que atuam na inibição da interação entre as proteínas de checkpoint em células T e os ligantes deste receptor na célula cancerígena, sendo o principal alvo a proteína 1 de morte celular programável (PD-1) e seus ligantes PD-L1 e PD-L2. Neste sentido, este trabalho propõe uma avaliação em nível quântico para descrever as interações realizadas por compostos que atuam nos receptores 5-HT1B, PD-1 e GABAB com o intuito de aprofundar o conhecimento e descrever os pontos-chave para o acoplamento e fixação destes compostos em seus respectivos sítios de ligação. Para tanto, utilizou-se a estrutura cristalográfica dos três receptores, sendo fracionados em resíduos de aminoácido através do métodos de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC) para posterior cálculo quântico. A partir desse estudo, foi possível predizer a relevância dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação para os três receptores, dentre eles pode-se citar os resíduos Asp(D)129, Asp(D)352, Asp(D)123, Glu(E)198, Asp(D)204, Phe(F)330, Leu(L)126, Phe(F)351, Ile(I)130, Val(V)201, Val(V)200, Thr(T)355 e Arg(R)114, que fazem parte do sítio de ligação para diidroergotamina em 5-HT e os resíduos Ser(S)130, Gly(G)151, Ser(S)153, His(H)170, Tyr(Y)250, Trp(W)278, Glu(E)349, Val(V)201, Ser(S)152, Ser(S)154, Gln(Q)348, Arg(R)168 e Trp(W)65, que formam o ponto de ancoramento de baclofeno, GABA, SCH50911 e 2-hidroxisaclofeno em GABAB, bem como o resíduo de lisina Lys(K)131 de PD-1 exibiu a interação resíduoresíduo mais forte com os três ligantes estudados, pembrolizumab e nivolumab, assim como o ligante natural PD-L1. Estes aminoácidos apresentaram as maiores energias de atração ou repulsão, formando assim o principal ponto de ancoramento para os ligantes que interagem no sítio ortostérico. Utilizando esses dados, tornou-se possível identificar e descrever as regiões funcionais dos ligantes e proteínas, além de permitir uma explicação e diferenciação em nível molecular e energético entre os níveis de afinidade encontrado experimentalmente para os ligantes estudados.
Abstract: The drug development process has been improved by the add of other knowledge areas in the field of pharmaceutical sciences. Among these improvements, the introduction of the computational simulation was, with no doubt, one of the greatest landmarks for the field’s development. Nowadays, there are two main targets in drug development breakthrough, namely, the G protein-coupled receptors (GPCRs) and the immunotherapeutics. 5-HT1B receptors have been targeted for the treatment of migraine, since they act in the brain arteries contraction. By the other hand, class C GPCRs are potent neuromodulators, though small attention has been dedicated to them, such as the GABAB receptors. These receptor acts as potent inhibitors of the neuronal signal, leadind to impairments in the neurotransmitters release and closure of ionic channels. Despite its pharmacological relevance, only baclofen is approved by United States-Food and Drug Administration (US-FDA) as a molecule targeting GABAB, being used to treat neuropathic pain. For the class of immunotherapeutics, the most remarkable are the monoclonal antobodies (mAtb) which impair the binding between checkpoint proteins of T cells and their ligands in cancer cells. The main target for these mAtb is the programmed cell death protein 1 (PD-1) and its ligands, PD-L1 and PD-L2. In this sense, this work propose a quantum biochemistry evaluation of the interactions made by compound thar act in 5-HT1B, PD-1 e GABAB receptors aiming to deepen the knowledge and describe the key points for the docking and stabilization of these compunds within the binding site. Thus, we take into account the crystallographic structure of the three receptors, which were fractionated in amino-acid residues by the molecular fractionation with conjugate caps (MFCC) scheme for posterior quantum (Density Functional Theory - DFT) calculation. By our results, it was possible to predict the relevance of the amino-acids that compose the binding site from the three receptors, including the residues Asp(D)129, Asp(D)352, Asp(D)123, Glu(E)198, Asp(D)204, Phe(F)330, Leu(L)126, Phe(F)351, Ile(I)130, Val(V)201, Val(V)200, Thr(T)355 e Arg(R)114, that are part of the binding site for dihydroergotamine-5-HTR complex, the residues Ser(S)130, Gly(G)151, Ser(S)153, His(H)170, Tyr(Y)250, Trp(W)278, Glu(E)349, Val(V)201, Ser(S)152, Ser(S)154, Gln(Q)348, Arg(R)168 e Trp(W)65, which compose the GABAB’s binding site for GABA, baclofen, SCH50911 and 2-hydroxysaclofen, as well as the lisine residue Lys(K)131 from PD-1 as the most relevant for the coupling of pembrolizumab, nivolumab and PD-L1. These residues shown the most intense attraction of repulsion energies, forming the key point for the ligand’s anchoring and stabilization. Through these data, it was possible to identify and describe the most important regions for ligands and receptors, as well as explain and differentiate, in a molecular and energetic level, the binding affinity experimentally found for these ligands.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26645
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