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Título: Usando RINs para entender as mutações em câncer: mutações deletérias são mais comumente associadas a aminoácidos altamente conectados
Título(s) alternativo(s): Using RINs to understand cancer mutations: deleterious mutations are more commonly associated to highly connected amino acids
Autor(es): Florentino, Laise Cavalcanti
Palavras-chave: Redes de interação de resíduos;Efeito de mutações;Mutações deletérias e neutras;Preditores
Data do documento: 31-Out-2018
Referência: FLORENTINO, Laise Cavalcanti. Usando RINs para entender as mutações em câncer: mutações deletérias são mais comumente associadas a aminoácidos altamente conectados. 2018. 49f. Dissertação (Mestrado em Bioinformática) - Instituto Metrópole Digital, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018.
Abstract: In the last decades, advances in whole­genome sequencing research lead to the identification of a vast number of cancer­related mutations. Achieving high performance in estimating the impacts of cancer mutations on protein structure is not an easy task, and most studies are limited to one­by­one whole structural analysis. Moreover, there are still many challenges on the way to the precise and automated prediction of deleterious mutations. Therefore, understanding the structural impact of a particular amino acid change is hugely important for cancer medical research. However, most studies have been emphasizing sequences and structural modifications based on chemical characteristics of amino acids, not in fold features in which the conservation of non­covalent interactions play a significant role. Henceforth, in the present study, we used residue interaction networks (RINs) for large­scale analysis of cancer missense mutations in order to infer their effects on the conservation of non­covalent interactions. We hypothesize that changes in highly connected amino acids are more likely to cause deleterious mutations. To evaluate this, we retrieved cancer missense mutations from COSMIC (cancer.sanger.ac.uk/cosmic) and TCGA (cancergenome.nih.gov) databases and mapped them to their respective structures retrieved from Protein Data Bank (rcsb.org). Then, RINs were constructed from the obtained pdb files, and network parameters such as the node's degree, edges' type, clustering coefficient, betweenness weighted were assessed and plotted using R scripts. Later, we compared these results against reported missense single nucleotide polymorphisms retrieved from dbSNP (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/) and to pathogenic and non­pathogenic cancer mutations from ClinVar (www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/) databases. Our results demonstrate that the distribution of mutations per degree (node connectivity) varies significantly compared to random Monte Carlo simulations, tending to remain at nodes with lower connectivity. We also compare with the distribution of a set of human single nucleotide polymorphisms (SNPs). Besides, the proportion of deleterious mutations was significantly increased in nodes with a high degree of connectivity when two different criteria were used for their classification: proportions of software predictors (Ndamage) and clinical classification obtained from ClinVar. Considering these results, we can conclude that the changes in the highly connected amino acids are, in fact, more prone to generate deleterious mutations, due their higher proportion of occurrence in these nodes. Our results also indicate that the conservation of non­covalent interactions is an important parameter to consider in the evaluation of mutations effects and RINs analysis can be used as an additional parameter to aid in the prediction of deleterious mutations in cancer.
Resumo: Nas últimas décadas, avanços em pesquisas abordando o genoma completo levaram à identificação de um grande número de mutações relacionadas ao câncer. Obter um alto desempenho nas estimativas dos impactos de mutações em câncer na estrutura da proteína não é uma tarefa fácil, e a maioria dos estudos está limitada a análises de estruturas completas, uma a uma. Além disso, ainda existem muitos desafios no caminho para a previsão precisa e automatizada de mutações deletérias. Assim, entender o impacto estrutural de uma mudança específica de aminoácido é de grande importância para as pesquisas oncológicas. Entretanto, a maioria dos estudos tem enfatizado sequências e modificações estruturais baseadas em características químicas de aminoácidos e não nas características de conformação, nas quais a conservação de interações não­covalentes desempenha um papel significativo. A partir de então, no presente estudo, utilizamos redes de interação de resíduos (RINs) para análises em grande escala de mutações missense em câncer, a fim de inferir seus efeitos na conservação de interações não­covalentes. Nossa hipótese é que mudanças em aminoácidos altamente conectados são mais propensos a causar mutações deletérias. Para avaliar isso, recuperamos mutações missense de câncer dos bancos de dados COSMIC (cancer.sanger.ac.uk/cosmic) e TCGA (cancergenome.nih.gov) e as mapeamos para suas respectivas estruturas, recuperadas do Protein Data Bank (rcsb.org). Em seguida, as RINs foram construídos a partir dos arquivos PDB obtidos, e os parâmetros de rede, como o grau do nó, o tipo de aresta, o coeficiente de agrupamento, a centralidade, foram avaliados e plotados usando scripts em R. Posteriormente, comparamos esses resultados com os polimorfismos de nucleotídeo único missense recuperados do banco dbSNP (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/) e com mutações de câncer patogênicas e não patogênicas do banco de dados ClinVar (www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Nossos resultados demonstram que a distribuição de mutações por grau (conectividade do nó) varia significativamente em comparação a simulações, tendendo a permanecer em nós com menor conectividade. Também comparamos à distribuição de um conjunto de polimorfismos humanos de nucleotídeo único (SNPs). Além disso, a proporção de mutações deletérias foi significativamente aumentada em nós com alto grau de conectividade quando dois critérios diferentes foram utilizados para sua classificação: proporções de preditores de software (Ndamage) e classificação clínica obtida do ClinVar. Levando em conta esses resultados, podemos concluir que as mudanças nos aminoácidos altamente conectados são, de fato, mais propensas a gerar mutações deletérias, devido a sua maior proporção de ocorrência nesses nós. Nossos resultados também indicam que a conservação de interações não­covalentes é um parâmetro importante a ser considerado na avaliação de efeitos de mutações e a análise de RINs pode ser usada como um parâmetro adicional para auxiliar na previsão de mutações deletérias no câncer.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26751
Aparece nas coleções:PPGBIONF - Mestrado em Bioinformática

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