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Title: Síntese e caracterização de nanopartículas de sílicas obtidas a partir da perlita expandida para aplicação na liberação pH-responsiva de fármacos
Authors: Almeida, Janiele Mayara Ferreira de
Keywords: Isoniazida;Topiramato;Sistema de liberação de fármacos;Sistema pH-responsivo;Nanopartículas de sílica;Perlita expandida;CG-EM
Issue Date: 28-Jun-2019
Citation: ALMEIDA, Janiele Mayara Ferreira de. Síntese e caracterização de nanopartículas de sílicas obtidas a partir da perlita expandida para aplicação na liberação pH-responsiva de fármacos. 2019. 160f. Tese (Doutorado em Química) - Centro de Ciências Exatas e da Terra, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.
Portuguese Abstract: Sistemas de liberação de fármacos pH-dependentes ou pH-responsivos são capazes de promover a liberação de fármacos de forma modificada ou em locais específicos. As nanopartículas de sílica (NPS) são ótimos materiais para aplicação como sistemas de liberação, já que sua superfície tem abundância em grupos silanóis (Sí-OH), que são altamente sensíveis a variações de pH. Sistemas de liberação de fármacos são muito importantes para auxílio e melhoria do tratamento de doenças crônicas ou de períodos longos de tratamento medicamentoso. A tuberculose é considerada pela OMS como uma doença negligenciada, grave e letal. A isoniazida (INH) é um dos antibióticos de primeira linha para longos períodos de tratamento da tuberculose. Parte da INH degrada-se em meios muito ácidos como o pH estomacal, prejudicando o tratamento da tuberculose e requerendo altas doses diárias ao paciente para manter o efeito terapêutico. Já o topiramato (TPM) é um antiepilético potente, utilizado em altas dosagens diárias já que possui baixa biodisponibilidade. Neste contexto, as NPS foram empregadas como matrizes inorgânicas para carreamento do TPM e INH em estudos de liberação, in vitro. A síntese das NPS, foi feita usando uma fonte natural de sílica como precursor (a perlita expandida, que consiste em um aluminossilicato rico em SiO2, natural, de baixo custo e abundante), por um método rápido, simples e sem muitos aparatos. Os parâmetros de síntese via método de Stöber (processo sol-gel), foram variados obtendo partículas de diversos tamanhos e distribuição (monomodais e bimodais). As NPS foram caracterizadas por DRX, FTIR, MEV, DLS (tamanho de partícula, 173,8 a 559,1 nm) e potencial zeta negativo em ampla faixa de pH. Foi observada uma estrutura amorfa e morfologia esférica. Uma metodologia para detecção e quantificação do TPM por CG-EM foi desenvolvida, em substituição a técnica padrão de CLAE-EM. Os fármacos foram incorporados nas NPS em condições otimizadas por planejamento experimental (fatorial, 2 n ) por diferentes métodos: INH por adsorção e TPM por fusão (hot melt loading). O estudo de liberação dos fármacos, foram feitos usando meios de dissolução simulando o pH gastrointestinal: pH 1,2 (estômago), pH 6,8 e 7,4 (intestino). O tempo de duração do ensaio também seguiu o tempo estimado de trânsito gastrointestinal que uma forma farmacêutica sólida oral enfrenta ao ser ingerida (2 h para pH 1,2 e 6,8 e 4 h para pH 7,4). A incorporação do TPM trouxe uma nova metodologia para preparo de carreadores (NPS/TPM) usando um sistema controlado de temperatura, de uma termobalança (Termogravimetria -TG), com várias vantagens sobre outros métodos de aquecimento. A eficiência de incorporação foi de 5,14 mg/g para INH e de 1,0 mg/mg para TPM, avaliada por FTIR e DRX. O estudo de liberação mostrou que as NPS apresentaram tamanhos adequados para seu uso como nanocarreadores de INH e TPM, apresentando superfície pH-responsiva e com alto potencial para liberação controlada (8 horas para INH e 5 horas para o TPM), oferecendo uma maior absorção em pH que simula o ambiente intestinal (pH 7,4) e garantindo uma menor degradabilidade em meio ácido (estômago), como no caso da INH. O estudo cinético avaliou os modelos de ordem zero, primeira ordem e Higuchi para liberação dos fármacos nas NPS, sendo que o modelo de ordem zero foi o que apresentou melhor ajuste, indicando que o INH e o TPM foram liberados de forma pH-responsiva e prolongada das NPS.
Abstract: pH-dependent or pH-responsive drug delivery systems are capable of promoting the release of drugs in a modified manner or at specific locations. Silica nanoparticles (NPS) are excellent materials for application as release systems, since their surface has abundance in silanols (Si-OH) groups, which are highly sensitive to variations in pH. Drug delivery systems are very important for aiding and improving the treatment of chronic diseases or long periods of drug treatment. Tuberculosis is considered by the WHO as a neglected, serious and lethal disease. Isoniazid (INH) is one of the first-line antibiotics for long periods of tuberculosis treatment. Part of INH degrades in very acidic media such as stomach pH, impairing the treatment of tuberculosis and requiring high daily doses to the patient to maintain the therapeutic effect. Topiramate (TPM) is a potent antiepileptic, used in high daily dosages since it has low bioavailability. In this context, NPS were used as inorganic matrices for the transport of TPM and INH in release studies, in vitro. The synthesis of NPS was made using a natural source of silica as a precursor (the expanded perlite, which consists of an abundant, natural, low-cost aluminosilicate) by a fast, simple method without many apparatuses. The synthesis parameters by Stöber method (sol-gel process) were varied, obtaining particles of different sizes and distribution (monomodal and bimodal). The NPS were characterized by XRD, FTIR, SEM, DLS (particle size, 173.8 to 559.1 nm) and negative zeta potential over a wide pH range. An amorphous structure and spherical morphology were observed. A methodology for the detection and quantification of TPM by GC-MS was developed, replacing the standard HPLC-MS technique. The drugs were incorporated in the NPS under optimized conditions by experimental design (factorial, 2n ) by different methods: INH by adsorption and melt-loading TPM. The drug release study was done using dissolution media simulating the gastrointestinal pH: pH 1.2 (stomach), pH 6.8 and 7.4 (intestine). The duration of the assay also followed the estimated time of gastrointestinal transit an oral solid dosage form faces when ingested (2 h for pH 1.2 and 6.8 and 4 h for pH 7.4). The incorporation of the TPM brought a new methodology for the preparation of carriers (NPS/TPM) using a controlled temperature system of a thermobalance (Thermogravimetry -TG), with several advantages over other heating methods. The incorporation efficiency was 5.14 mg/g for INH and 1.0 mg/mg for TPM, evaluated by FTIR and XRD. The release study showed that NPS presented adequate sizes for their use as INH and TPM nanocarriers, presenting a pH-responsive surface with high potential for controlled release (8 hours for INH and 5 hours for TPM), offering a higher absorption in pH that simulates the intestinal environment (pH 7.4) and guarantees a lower acid (stomach) degradability, as in the case of INH. The kinetic study evaluated the zero order, first order and Higuchi models for drug release in NPS, and the zero order model presented the best fit, indicating that INH and TPM were released in a pH-responsive manner and of NPS.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/27569
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