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Título: Síndrome de Guillain-Barré: epidemiologia, prognóstico e fatores de risco
Autor(es): Dourado Júnior, Mário Emílio Teixeira
Palavras-chave: Síndrome Guillain Barré;Neuroepidemiologia;Neuroimunologia;FcyR;Polimorfismo;Transcriptoma
Data do documento: 17-Mar-2015
Editor: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Citação: DOURADO JÚNIOR, Mário Emílio Teixeira. Síndrome de Guillain-Barré: epidemiologia, prognóstico e fatores de risco. 2015. 90f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2015.
Resumo: Introduction. Guillain-Barré syndrome (GBS) is an immune-mediated polyneuropathy and the principal cause of acute neuromuscular paralysis. The most prominent GBS subtypes are: acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP), acute motor axonal neuropathy (AMAN), acute motor-sensory axonal neuropathy (AMSAN) and Fisher syndrome (FS). Differences in geographical distribution of variants have been reported. In Brazil, there are few studies describing the characteristics of GBS, but none on the frequency of GBS variants and their clinical manifestations. Infection-induced aberrant immune response resulting from molecular mimicry and formation of cross-reacting antibodies, contribute to complement activation. Functional biallelic polymorphism in immunoglobulin receptors that influence the affinity of IgG subclasses and the type of immune response have been described, suggesting genetic susceptibility to developing disease. It remains unclear whether individuals carrying different FCGR alleles have differential risk for GBS and⁄or disease severity. The goals of this study were: (1) To characterize GBS and describe the clinical findings in a cohort of patients with GBS from the state of Rio Grande do Norte, Brazil; (2) to determine whether polymorphism in FCGR were associated with development of GBS, and (3) to tease out whether the global gene expression studies could be a tool to identify pathways and transcriptional networks which could be regulated and decrease the time of disease. Methods. Clinical and laboratory data for 149 cases of GBS diagnosed from 1994 to 2013 were analyzed. Genomic DNA and total RNA were extracted from whole blood. Antigangliosides antibodies were determined in the sera. In addition, we also assessed whether FCGR polymorphism are present in GBS (n=141) and blood donors (n=364), and global gene expressions were determined for 12 participants with GBS. Blood samples were collected at the diagnosis and post-recovery. Results. AIDP was the most frequent variant (81.8%) of GBS, followed by AMAN (14.7%) and AMSAN (3.3%). The incidence of GBS was 0.3 ⁄ 100,000 people for the state of Rio Grande do Norte and cases occurred at a younger age. GBS was preceded by infections, with the axonal variant associated with episodes of diarrhea (P = 0.025). Proximal weakness was more frequent in AIDP, and distal weakness predominant in the axonal variant. Compared to 42.4% of cases with AIDP (P<0.0001), 84.6% of cases with the axonal variant had nadir in <10 days. Individuals with the axonal variant took longer to recover deambulation (P<0.0001). The mortality of GBS was 5.3%. A worse outcome was related to an axonal variant (OR17.063; P=0.03) and time required to improve one point in the Hughes functional scale (OR 1.028; P=0.03). The FCGR genotypes and allele frequencies did not differ significantly between the patients with GBS and the controls (FCGR2A p=0.367 and FCGR3A p=0.2430). Global gene expression using RNAseq showed variation in transcript coding for protein isoforms during acute phase of disease. Conclusions. The annual incidence of GBS was 0.3 per 100,00 and there was no seasonal pattern. A predominance of the AIDP variant was seen, and the incidence of the disease decreased with age. The distribution of weakness is a function of the clinical variants, and individuals with the axonal variant had a poorer prognosis. Early diagnosis and variant identification leads to proper intervention decreasing in long-term morbidity. FCGR polymorphisms do not seem to influence susceptibility to GBS in this population. This study found deregulated genes and signs of transcriptional network alterations during the acute and recovery phases in GBS. Identification of pathways altered during disease might be target for immune regulation and with potential to ameliorate symptoms.
metadata.dc.description.resumo: Indrodução. A Síndrome de Guillain-Barré (SGB) é uma polineuropatia imunomediada, sendo, atualmente, a mais frequente causa de paralisia aguda neuromuscular. As principais variantes dessa síndrome são: a polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (PDIA), a neuropatia axonal motora aguda (NAMA), a neuropatia axonal motora e sensitiva aguda (NAMSA), e a síndrome de Miller-Fisher. Há também diferenças na distribuição geográfica destas variantes. A resposta imune aberrante, pós infecção, parece ser resultante de um mimetismo molecular, devido a formação de autoanticorpos e ativação do sistema complemento e de citocinas. São encontrados polimorfismos bialélicos nos genes codificadores dos receptores das frações Fc das imunoglobulinas (FcRIIa, FcRIIIa e FcRIIIb) que afetam a afinidade e eficiência na resposta imune celular, sugerindo a existência de susceptibilidade individual no risco de desenvolver a SGB. No Brasil, há poucos estudos epidemiológicos sobre a SGB e nenhum relato sobre a frequência das variantes e suas manifestações clínicas. Os objetivos deste estudo foram: (1) caracterizar a SGB e suas manifestações clínicas em uma coorte de pacientes com SGB oriundos do Estado do Rio Grande do Norte (RN); (2) determinar se polimorfismos em receptores FcR estão envolvidos com o risco de doença, e (3) avaliar a expressão gênica global buscando identificar possíveis vias que poderiam ser moduladas na fase inicial da doença e, consequentemente, diminuir o tempo de doença. Metodologia. Foram recrutados 149 casos de SGB diagnosticados entre 1994- 2013 no RN, tendo sido avaliados os dados clínicos e laboratoriais visando a determinar a evolução. DNA e RNA foram extraídos do sangue periférico e anticorpos antigangliosídeos foram determinados em amostras de soro. Foram genotipados polimorfismos nos genes FCGR2A e FCGR3A, em pessoas com SGB (n=141) e controles saudáveis (n=364), sendo ainda analisadas as expressões gênicas globais de 12 pacientes com SGB, por RNAseq. As amostras de sangue para os estudos de expressão gênica foram coletadas ao diagnóstico e pósrecuperação. Resultados. A incidência de SGB foi de 0,3/100 mil pessoas no RN, sem presença de sazonalidade, com os casos ocorrendo em uma idade mais jovem. A SGB foi precedida por infecções em 63,7%, sendo a diarreia associada a variante axonal (p=0,025). A PDIA foi a variante mais frequente (81,8%), seguida de NAMA (14,7%) e de NAMSA (3,3%). A distribuição da fraqueza muscular correlacionou com as variantes, sendo a proximal mais frequente na PDIA, enquanto a distal predominou na variante axonal. O nadir < 10 dias ocorreu em 84,6% dos indivíduos na variante axonal e 42,4% dos casos com PDIA (P<0,0001). A forma desmielinizante apresentou uma recuperação na deambulação mais rápida do que a variante axonal (P<0,0001). A mortalidade de SGB foi de 5,3%. O pior prognóstico aos 12 meses estava associado com a variante axonal (OR 17,063; P = 0,03) e no tempo de melhora um ponto na escala funcional de Hughes (OR 1,028; P = 0.03). As distribuições dos genótipos e alelos em FCGR2A (p=0,367) e em FCGR3A (p=0,2430) não foram diferentes entre os pacientes com SGB e controles. A análise da expressão gênica global mostrou variação na expressão dos mRNAs de isoformas de proteínas associadas à fase sintomática da doença. Conclusões. Não há sazonalidade na ocorrência da SGB no RN, havendo um predomínio da variante desmielinizante e 50% dos casos tinham idade inferior a 20 anos. A variante axonal está associada ao mau prognóstico. O diagnóstico precoce e a identificação da variante, acompanhada de intervenções adequadas, levam a diminuição da morbidade a longo prazo. Variações polimórficas nos genes de FCGR parecem não influenciar a susceptibilidade ou o curso da SGB nessa população. Variações na expressão gênica apontam para vias de desregulação e alterações em interações transcricionais, que podem ser utilizadas como potenciais alvos de modulação.
URI: http://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/20220
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