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Title: Inibição do câncer de mama utilizando imunoterapia através de uma modelagem computacional quântica
Authors: Tavares, Ana Beatriz Medeiros Lins de Albuquerque
Keywords: Câncer de mama;Imunoterapia;Modelagem computacional;Células T;Bioquímica quântica
Issue Date: 8-Dec-2017
Citation: TAVARES, Ana Beatriz Medeiros Lins de Albuquerque. Inibição do câncer de mama utilizando imunoterapia através de uma modelagem computacional quântica. 2017. 111f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017.
Portuguese Abstract: Quando ativado, o nosso sistema imunológico é capaz de reconhecer e destruir células tumorais pela ativação dos chamados pontos de verificação imunológicos, essenciais para evitar eventos autoimunes, criando barreiras para a ativação de células T e rejeição de tumores. Uma das principais vias de inibição é feita pela proteína PD-1, cuja ativação é explorada por vários tipos de tumores cancerígenos, sendo considerado hoje em dia uma abordagem terapêutica nova e importante para o tratamento do câncer em geral incluindo o câncer de mama. Vários anticorpos inibidores dos pontos de verificação imunológicos já foram aprovados pela US-FDA (United States - Food and Drug Administration) para interromper a interação do receptor PD-1 com os seus ligantes PD-L1 e PDL2, atenuando os sinais inibitórios e aumentando a resposta antitumoral.Entre eles, a droga pembrolizumab, um anticorpo inibidor do ponto de controle imune, está sendo amplamente utilizada para bloquear eficientemente um mecanismo protetor do tumor, estimulando as células T para atacar e destruir as células cancerígenas. Dentro deste contexto, o objetivo deste trabalho é descrever as energias de interação entre a proteína PD-1, o receptor de morte celular programado, e seu inibidor, o fármaco pembrolizumab, usando métodos de bioquímica quântica, considerando-se a estrutura cristalina da proteína PD-1 emcomplexo com seu inibidor. A energia de interação entre cada molécula de PD-1 e o fármaco foi calculada in silico através de abordagens quânticas, levando-se em conta resíduos de aminoácidos atrativos e repulsivos significativos. Foi observado poucas interações repulsivas, com forte predominância da contribuição atrativa, apontando para uma forte inibição do receptor PD-1. Além disso, foram analisados vários aspectos bioquímicos, especialmente àqueles relacionados aos pontos de verificação imune. Nossos resultados mostram que o método computacional usado neste trabalho é um primeiro passo, de baixo custo, para desvendar os resíduos de aminoácidos do fármaco que desempenham o papel mais importante na afinidade de ligação do complexo pembrolizumab / PD-1. Além disso, pode ser considerado uma etapa qualitativa para que a imunoterapia se torne uma das ferramentas padrão, levando ao desenvolvimento de novas e eficientes drogas farmacêuticas contra o câncer.
Abstract: During immunosurveillance, the immune system is capable to recognize and destroy tumor cells by the activation of the so-called immunological checking points, essential to avoid autoimmune events, creating barriers to the T-cell activation and tumor rejection. One of the foremost inhibitory pathways is done by the PD-1 protein (Programmed cell death protein-1), which is activated by several types of cancerous tumors, and is now considered a new and important therapeutic approach for the treatment of cancer in general, including breast cancer. Several immune checkpoint inhibitor antibodies are already approved by the US-FDA (United States - Food and Drug Administration) to bind the protein PD-1, disrupting its interaction with the PD-L1 and PD-L2 ligands, thereby attenuating inhibitory signals and augmenting the host anti-tumor response. Among them, the drug pembrolizumab, an immune checkpoint inhibitor antibody, is being widely used to efficiently blocks a protective mechanism on cancer cells, triggering the T-cells to destroy them. The aim of this work is to describe the interaction energies between the protein PD-1 and its drug inhibitor pembrolizumab by using a quantum biochemistry calculation, taking advantage of the X-ray crystal structure of the protein PD-1 in complex with its inhibitor. The interaction energy between each PD-1 molecule and the drug was calculated in silico through quantum chemistry approaches considering any significant attractive and repulsive drug’s amino acid residues. Although it was observed few repulsive interactions, the attractive ones were predominant, pointing out to a strong inhibition of the programmed cell death receptor. Besides, several biochemical aspects were analyzed, especially those related to the immune checking points. Our results show that the computational method used in this work is a low cost efficient first step to unveil the drug’s amino-acids residues that play the most important role on the binding affinity of the pembrolizumab/PD-1 complex. Besides, it can be considered a great qualitative step for immunotherapy to become one of the standard tools leading to the development of new and effective cancer drugs.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24746
Appears in Collections:PPGCB - Mestrado em Ciências Biológicas

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