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Title: Modelagem molecular do fármaco olmesartana acoplado ao receptor de angiotensina AT1 em pH ácido ou fisiológico
Authors: Esmaile, Stephany Campanelli
Keywords: Receptor de Angiotensina;Olmesartana;pH;MFCC;DFT
Issue Date: 15-Feb-2019
Citation: ESMAILE, Stephany Campanelli. Modelagem molecular do fármaco olmesartana acoplado ao receptor de angiotensina AT1 em pH ácido ou fisiológico. 2019. 47f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.
Portuguese Abstract: A hipertensão é um fator de risco para o acidente vascular cerebral (AVC), o qual predispõe pacientes à deficiências motoras e cognitivas. A atividade excessiva do receptor AT1 do cérebro está associada às exageradas respostas simpática e hormonal provocadas pelo estresse, vulnerabilidade à isquemia cerebrovascular e inflamação cerebral, processos que levam à lesão neuronal. Sendo assim, o uso de anti-hipertensivos como o Olmesartana medoxomila (Benicar ®) mostra-se promissor na prevenção do AVC seja ele isquêmico ou hemorrágico. Tal fármaco pertence à família dos bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) e atua como agonista inverso. Possui alta seletividade e potência para o receptor AT1, é bem tolerado, com um perfil de efeito adverso semelhante ao do placebo e tem demonstrado ser mais efetivo no tratamento da hipertensão do que outros BRAs. Células endoteliais cerebrais e astrócitos, constituintes da barreira hematoencefálica, são ricos em receptor AT1 em suas membranas e o grau de afinidade fármaco-receptor depende do pH do meio. Regiões cerebrais acometidas por inflamações ou isquemias podem alcançar um pH de até 6.2 no meio extracelular, sendo o pH normal igual à 7.3. O presente trabalho visa comparar a natureza e proporção de interações intermoleculares do olmesartana com o receptor AT1 em um sistema cristalografado por raio X sob pH 6.2 e 7.3, assim como quantificar as energias de ligação entre os aminoácidos do receptor e o fármaco até um raio de 10Å. Os resultados indicam os principais aminoácidos do receptor AT1 que interagem com OLM, assim como os 105 aminoácidos existentes em um raio de 10Å que somam -588.25kcal/mol em pH 6.2 e -411.12 kcal/mol em pH 7.3. Isso implica que a energia de interação do receptor AT1 com OLM em pH6.2 é maior que em pH 7.3. A hipótese é que os efeitos neuroregenerativos do OLM serão mais prolongados em pH patológico, o que pode ser potencializado pela maior disponibilidade de angiotensina II para o receptor AT2. Nossos dados estão em concordância com os da literatura que elucidam o potencial terapêutico desse fármaco em cérebros pós-AVC.
Abstract: Hypertension is a risk factor for stroke, which predisposes patients to motor and cognitive impairments. Excessive AT1 receptor activity in the brain is associated with exaggerated sympathetic and hormonal responses caused by stress, vulnerability to cerebrovascular ischemia and cerebral inflammation, processes leading to neuronal injury. Therefore, the use of antihypertensives such as Olmesartan medoxomil (Benicar ®) is shown to be promising in the prevention and treatment of both ischemic and hemorrhagic stroke. Olmesartan belongs to the family of angiotensin receptor blockers (ARBs) and acts as an inverse agonist. It has high selectivity and potency for the AT1 receptor, is well tolerated, with side effect profile similar to placebo and has been shown to be more effective in the treatment of hypertension than other ARBs. Cerebral endothelial cells and astrocytes, constituents of the blood-brain barrier, are rich in AT1 receptor in their membranes and the degree of drug-receptor affinity depends on the pH of the medium. Brain regions affected by inflammation or ischemia may reach a pH of up to 6.2 in the extracellular medium, with normal pH being 7.3. The present work aims at comparing the nature and proportion of intermolecular interactions of the olmesartan-AT1 receptor crystal at pH 6.2 and 7.3, as well as quantifying the binding energies between the amino acids of the receptor and the drug up to a radius of 10Å. The results indicate the main amino acids of the AT1 receptor interacting with OLM, as well as the 105 amino acids present in a 10Å radius that add -588.25kcal/mol at pH 6.2 and -411.12 kcal/mol at pH 7.3. This implies that the interaction energy of the AT1 receptor with OLM at pH6.2 is higher than at pH 7.3. The hypothesis is that the neuroregenerative effects of OLM will be longer at pathological pH, which may be enhanced by the increased availability of angiotensin II to the AT2 receptor. Our data are in agreement with those in the literature that elucidate the therapeutic potential of this drug in post-stroke brains.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26702
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