Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26845
Title: Activity Cliff como ferramenta na análise da relação estrutura atividade em uma série de inibidores da enzima FabH bacteriana
Authors: Santos, Rodolfo André de Araújo
Keywords: β-cetoacil-ACP sintase III;FABH;Activity Cliff
Issue Date: 30-May-2018
Citation: SANTOS, Rodolfo André de Araújo. Activity Cliff como ferramenta na análise da relação estrutura atividade em uma série de inibidores da enzima FabH bacteriana. 2018. 90f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018.
Portuguese Abstract: A síntese de ácidos graxos, principalmente pela enzima β-cetoacil-ACP sintase III (FabH), vem despontando como um excelente alvo para novas moléculas com ação antimicrobiana. Apesar da urgência gerada pela crescente resistência bacteriana, a síntese de novas moléculas se mostra uma tarefa bastante dispendiosa tanto em tempo como em recursos financeiros. Neste sentido, utilizarse das informações contidas nos ligantes, já sintetizados, para extrair o máximo de informação da afinidade pelos alvos, configura-se como uma alternativa de baixo custo operacional para o desenvolvimento direcionado de novos compostos ativos. Uma maneira eficaz de extrair estas informações dos ligantes é perceber que partes destas moléculas melhor contribuem com a atividade biológica. Porém, quando diante de esqueletos moleculares tão distintos, torna-se difícil a percepção de tais fatores. Desta forma, são as pequenas diferenças em moléculas bastante similares que melhor definem as regiões da molécula, e do inibidor, que contribuem para uma maior potência. A relação entre este grupo de moléculas é conhecido como Activity Cliff. Diante de todas as vantagens expostas escolheu-se esta metodologia para guiar a síntese de novos inibidores da enzima FabH. A partir deste estudo, foi possível determinar componentes farmacofóricos que podem guiar o desenho de novos inibidores da enzima FabH. Grupos doadores de hidrogênio na região catalítica do sítio ativo, juntamente com grupos volumosos que aumentem a superfície de contato com a tríade catalítica aliados a grupos aceptores de ligação de hidrogênio próximo aos aminoácidos arginina 249, arginina 36 e asparagina 210 foram os fatores percebidos para o aumento da atividade. Por fim, grupos similares a quinolina que possam interagir com os aminoácidos arginina 151, triptofano 32 em um bolso lateral adicional e realizar ligações de hidrogênio com o aminoácido treonina 28.
Abstract: The synthesis of fatty acids, mainly by the enzyme β-ketoacyl-ACP synthase III (FabH), has been emerging as an excellent target for new molecules with antimicrobial action. Despite the urgency generated by increasing bacterial resistance, the synthesis of new molecules is a very expensive task in time and in financial resources. In this sense, to use the information contained in the binders, already synthesized, to extract the maximum information of the affinity for the targets, is configured as an alternative of low operational cost for the directed development of new active compounds. An effective way of extracting this information from ligands is to realize that parts of these molecules best contribute to biological activity. However, when faced with such different molecular skeletons, it becomes difficult to perceive such factors. Thus, it is the small differences in fairly similar molecules that best define the regions of the molecule, and the inhibitor, which contribute to increased potency. The relationship between this group of molecules is known as Activity Cliff. In view of all the advantages exposed, this methodology was chosen to guide the synthesis of new inhibitors of the FabH enzyme. From this study, it was possible to determine pharmacophore components that can guide the design of new inhibitors of the FabH enzyme. Hydrogen donor groups in the catalytic region of the active site, together with bulky groups that increase the contact surface with the catalytic triad allied to electron acceptor groups close to the amino acids arginine 249, arginine 36 and asparagine 210 were the perceived factors for the increase of the activity. Finally, quinoline-like groups that can interact with the amino acids arginine 151, tryptophan 32 in an additional side pocket and make hydrogen bonds with the amino acid threonine 28.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26845
Appears in Collections:PPGCF - Mestrado em Ciências Farmacêuticas

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
ActivityCliffferramenta_Santos_2018.pdf4,31 MBAdobe PDFThumbnail
View/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.