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Title: Análise in silico da interação do fármaco toremifeno com o complexo glicoproteico GP1/GP2 do vírus ebola
Authors: Rocha, Jaerdyson Medeiros da
Keywords: Ebola;Modelagem molecular;MFCC;Toremifeno;Complexo glicoproteico GP1/GP2
Issue Date: 15-Feb-2019
Citation: ROCHA, Jaerdyson Medeiros da. Análise in silico da interação do fármaco toremifeno com o complexo glicoproteico GP1/GP2 do vírus ebola. 2019. 72f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.
Portuguese Abstract: A Doença pelo Vírus Ebola (DVE) é responsável por surtos fatais de infecção, marcadamente pelos casos de epidemia no oeste da África. Segundo a OMS – Organização Mundial da Saúde, o surto de Ebola de 2014 produziu mais mortes que todos os surtos de ebola anteriores em conjunto. O envelope desse vírus é estruturalmente constituído por trímeros de uma glicoproteína (GP), que é clivada por furinas para formação das subunidades GP1 e GP2. Estas estão relacionadas à ancoragem e a fusão do vírus na célula do hospedeiro, respectivamente. A região FL (Fusion Loop region), contida na subunidade GP2, também chamada de “laço de fusão”, comporta-se como sítio de ligação KZ52 de um potente inibidor, o Toremifeno. Esse ligante age primordialmente como um antagonista de receptores de estrogênio durante ciclos de reposição hormonal, contudo estudos recentes demostraram uma forte e efetiva ligação com a glicoproteína do vírus Ebola. De fato, ensaios concisos de deslocamento térmico apontam que o Toremifeno quando ligado causa desestabilização de GP e desencadeia prematuramente a ativação de GP2, dessa forma impedindo a fusão entre o vírus e o endossoma do hospedeiro. Nessa dissertação, técnicas de Modelagem Molecular, especialmente o Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC), foi utilizado no cálculo das energias de ligação entre os resíduos de aminoácidos da glicoproteína GP do vírus Ebola e o fármaco Toremifeno, no intuito de caracterizar energeticamente a afinidade a formação desse biocomplexo. A compreensão estrutural e energética do complexo toremifeno-GP1/GP2 revelará o mecanismo inibitório desse ligante e, subsequentemente, guiará o desenvolvimento de drogas antiEbola, até então inexistentes. Como resultados, [i] os resíduos ASP522 (-10,39 Kcal/mol), GLU100 (-8,59 Kcal/mol), TYR517 (-6,50 Kcal/mol), THR519 (-3,24 Kcal/mol), LEU186 (-2,77 Kcal/mol) e LEU515 (-2,76 Kcal/mol) são os principais responsáveis pela estabilidade do complexoToremifeno/GP1-GP2 do vírus Ebola; [ii]a ordem de relevância interacional das regiões do fármaco é i (e4: -63,02 kcal/mol; e40: -26,39) >iii (e4: -23,66 kcal/mol; e40: -21,11 Kcal/mol)> ii(e4: -10,36 kcal/mol; e40: -10,13 Kcal/mol); [iii]em termos de contribuição energética das estruturas secundárias do receptor GP1/GP2, a folha β-11 (GP1) e a folha β-18 (GP2), são as que possuem mais aminoácidos permissíveis ao acoplamento do ligante, já a folha β-10 (GP1) e a hélice α-18 (GP2)possuem os resíduos que causam repulsão do ligante ao bolsão de acoplagem.
Abstract: Ebola virusdisease (EVD) is responsible for outbreaks of infection, markedly by epidemics in West Africa. According to the WHO - World Health Organization, the Ebola of 2014 produced more deaths than all the successes of the previous ebola together. The in vitro virus envelope consists of trimer of a glycoprotein (GP), which is formed by proteins for the formation of GP1 and GP2 subunits. These are related to the anchoring and fusion of the virus in the host cell, respectively. A FL region (Fusion Loop region), contained in the GP2 subunit, also called the fusion loop, behaves as the binding site KZ52 of a potent inhibitor, Toremifene. This ligand acts primarily as an estrogen receptor antagonist during hormone replacement cycles, more recent study demonstrated strong and effective binding with an Ebola virus glycoprotein. In fact, tests of classical performance indicators were triggered by GPD and the activation of GP2 was triggered prematurely, which prevents the fusion between the virus and the host endosome.In this dissertation, Molecular Modeling techniques, especially the Molecular Fractionation Method with Conjugated Coats (MFCC), were used to calculate the binding energies between the amino acid residues of the GP glycoprotein of the Ebola virus and the drug Toremifeno, to characterize energetically the affinity to the formation of this biocomplex. The structural and energetic understanding of the toremifene-GP1 / GP2 complex will reveal the inhibitory mechanism of this ligand and, subsequently, will guide the development of previously non-existent anti-Ebola drugs. As results, residues ASP522 (-10.39 Kcal / mol), GLU100 (-8.59 Kcal / mol), TYR517 (-6.50 Kcal / mol), THR519 (-3.24 Kcal / mol ), LEU186 (-2.77 Kcal / mol) and LEU515 (-2.76 Kcal / mol) are mainly responsible for the stability of the Ebola virus Toremifene / GP1-GP2 complex; The order of interactional relevance of drug regions is i (e4: -63.02 kcal / mol; e40: -26.39)> iii (e4: -23.66 kcal / mol; e40: -21, 11 Kcal / mol)> ii (e4: -10.36 kcal / mol; e40: - 10.13 Kcal / mol); [iii] in terms of the energy contribution of the secondary structures of the GP1 / GP2 receptor, the β-11 (GP1) leaf and the β-18 (GP2) leaf are the ones that have the most permissible amino acids at the binder coupling, β-10 (GP1) and the α-18 (GP2) helix have the residues that cause the binder to repulse to the coupling pocket.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/27156
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