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Title: Análise bioquímica quântica do regulador TtgR e seus efetores
Authors: Matias, Érika Geicianny de Carvalho
Keywords: MDR;Bombas de efluxo;TtgR;Efetores;Quercetina;Tetraciclina;Cloranfenicol;Modelagem molecular;DFT;MFCC
Issue Date: 10-May-2019
Citation: MATIAS, Érika Geicianny de Carvalho. Análise bioquímica quântica do regulador TtgR e seus efetores. 2019. 68f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2019.
Portuguese Abstract: A problemática da multirresistência cruzada a diferentes classes de antibiótico MDR (Resistência a múltiplos fármacos) tem se tornado um acontecimento rotineiro na medicina atual, implicando em falha terapêutica. As bombas de efluxo colaboram de forma considerável para essa resistência aos agentes antibacterianos, a expressão desses mecanismos é controlada por reguladores transcricionais. TtgR é um regulador de ligação multidrogas da bomba TtgABC, presente em P. putida, ele apresenta uma forte similaridade com QacR, uma proteína de ligação de múltiplos fármacos de S. aureus. Expomos aqui três estruturas cristalográficas de TtgR, estirpe DOT-T1E, em complexo com o flavonoide Quercetina (QUE) e com os antibióticos Tetraciclina (TAC) e Cloranfenicol (CLM). Através de dados com estruturas cristalinas e simulações computacionais foi possível analisar as contribuições energéticas desses efetores ao sítio de ligação geral de TtgR utilizando a Teoria Funcional da Densidade (DFT) e do Método de Fracionamento Molecular com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados mostraram os valores energéticos de cada resíduo de aminoácido constituinte do bolso de interação com os ligantes em análise. Essa avaliação se deu em um raio de até 13,0 Å de distância dos fármacos. Esses efetores se acoplam a proteína TtgR de forma semelhante, compartilhando um core hidrofóbico, como: LEU93, LEU92, ILE141, VAL171 e VAL96. Foi constatado algumas interações específicas com aminoácidos polares, como ARG176, que se fez importante para os complexos TtgR-QUE e TtgR-TAC e a HIS70 para os complexos TtgR-TAC e TtgR-CLM. Essa caracterização energética nos fornecem informações relevantes para compreensão da resistência MDR, concomitante a novas possibilidades no planejamento de drogas frente a esse mecanismo de resistência.
Abstract: The problem of cross-resistance to different classes of MDR (multidrug resistance) antibiotic has become a routine event in current medicine, implying therapeutic failure. Efflux pumps collaborate considerably for this resistance to antibacterial agents, the expression of such mechanisms is controlled by transcriptional regulators. TtgR is a multidrug binding regulator of the TtgABC pump, present in P. putida, it exhibits strong similarity to QacR, a multiple drug binding protein of S. aureus. We show here three crystallographic structures of TtgR, DOT strain T1E, in complex with the flavonoid Quercetin (QUE) and with the antibiotics Tetracycline (TAC) and Chloramphenicol (CLM). Through data with crystalline structures and computational simulations, it was possible to analyze the energetic contributions of these effectors to the general bonding site of TtgR using the Functional Density Theory (DFT) and the Molecular Fractionation Method with Conjugated Layers (MFCC). The results showed the energetic values of each amino acid residue constituting the interaction pocket with the ligands under analysis. This evaluation occurred within a radius of up to 13.0 Å away from the drugs. These effectors couple to the TtgR protein in a similar way, sharing a hydrophobic core, such as: LEU93, LEU92, ILE141, VAL171 and VAL96. It was observed some specific interactions with polar amino acids, such as ARG176, which became important for the TtgRQUE and TtgR-TAC complexes and HIS70 for the TtgR-TAC and TtgR-CLM complexes. This energetic characterization provides us with information relevant to understanding MDR resistance, concomitant with new possibilities in drug planning versus this mechanism of resistance.
URI: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/27663
Appears in Collections:PPGCB - Mestrado em Ciências Biológicas

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